眼咽肌营养不良症（OPMD）异质性研究：线粒体功能障碍与母系遗传在疾病进展中的作用

　　本研究针对眼咽肌营养不良症（OPMD）的临床异质性和发病机制展开深入探索，通过对希腊人群的分子与临床数据分析，揭示了PABPN1基因三核苷酸扩展（GCN重复）与表型严重度的关联，首次提出母系遗传线粒体异常（“mitodrasis”）可能驱动跨代表型恶化，为OPMD的精准诊断和靶向治疗提供了新视角。

　　

眼咽肌营养不良症（Oculopharyngeal Muscular Dystrophy, OPMD）是一种罕见且临床表现多样的成人发病的常染色体显性遗传性肌病。患者通常在中年以后出现进行性上睑下垂、吞咽困难以及肢体近端肌无力等症状，严重者甚至需要轮椅辅助生活。尽管已知该病由PABPN1基因（poly(A) binding protein nuclear 1）第一外显子内的短多聚丙氨酸编码序列（GCN重复）异常扩展引起，但其临床表现的异质性——包括发病年龄、症状严重程度和疾病进展速度的差异——至今仍未得到充分解释。这种异质性不仅存在于不同家庭之间，甚至在同一个家族内部也显著存在，给临床诊断、预后评估和治疗策略制定带来巨大挑战。

目前，OPMD的研究主要集中在突变蛋白的核内聚集和其介导的肌肉细胞毒性上，但新近证据提示线粒体功能障碍可能参与疾病进程。然而，线粒体异常究竟是OPMD的原发性病理改变还是继发现象，以及它如何贡献于临床异质性，尤其是跨代病情加重现象（即“遗传早现”），仍然缺乏系统的人群研究验证。在此背景下，Kyriaki Kekou等研究人员开展了这项针对希腊人群的OPMD队列研究，旨在从遗传、临床和超微结构多个层面揭示OPMD的异质性机制，并特别关注母系遗传在表型恶化中的作用。

该研究发表于《Neurogenetics》，通过对来自19个希腊家族的23例经基因确诊的OPMD患者进行系统的临床评估、分子基因分型、肌肉组织活检及电子显微镜分析，结合统计方法探索基因型-表型关联以及亲本起源对发病年龄的影响。研究不仅证实了扩展 allele 大小与表型严重度的相关性，还首次在超微结构水平系统描述了OPMD患者的线粒体异常，并提出了“mitodrasis”这一新概念，试图解释母系遗传在加重表型中的作用。

为开展本研究，作者团队采用多项关键技术方法：首先，依托希腊雅典大学医学遗传学实验室，收集了2010–2024年间转诊的39例疑似OPMD患者的临床与家族数据，最终23例经基因确诊纳入研究；使用荧光PCR、重复引物PCR及Sanger测序进行PABPN1基因分型，准确鉴定扩展等位基因的大小与组成；对三名患者进行肌肉活检，开展组织化学染色（如HE、Gomori、NADH-TR、COX-SDH等）和电子显微镜观察，重点分析线粒体超微结构；采用长片段PCR技术检测肌肉样本中的线粒体DNA缺失，并利用WES（全外显子组测序）排除其他致病突变；最后，运用混合效应模型等统计方法，分析亲本起源对发病年龄的影响。

研究结果

临床与遗传异质性

本研究共鉴定出8种不同的PABPN1扩展基因型，其中（GCN）₁₃为最常见类型（11个家族）。临床表现方面，发病年龄从45岁至69岁不等，平均诊断年龄为66±9.6岁，普遍存在诊断延迟。较小扩展（如（GCN）₁₁/(GCN)₁₂）与较轻表型相关，而（GCN）₁₃及以上扩展则与更严重的肌肉无力相关。特别值得注意的是家系F15，该家系呈现典型的母系遗传三代病例，先证者在50岁即出现严重症状，64岁时已需轮椅代步，其母亲和外祖母临床表现相似但发病晚十年，提示明显的遗传早现。

超微结构揭示线粒体异常

电子显微镜分析显示，三名患者的肌肉样本中均存在显著的线粒体异常，包括线粒体肿胀、嵴结构紊乱或缺失以及非典型脂质 inclusions（内含物）。这些变化在母系遗传的F15先证者中最为明显，其线粒体不仅结构破坏严重，还伴有广泛的mtDNA缺失；而在父系遗传的F9患者中未见类似改变。

母系遗传与发病年龄提前

统计结果显示，先证者的平均发病年龄较其父母显著提前（54.8岁 vs. 59.1岁，p=0.025），且母系遗传组发病年龄提前更为显著（平均提前12.0年），父系遗传组仅提前1.1年（p<0.001）。这一发现支持母系遗传在OPMD病情加重中可能发挥关键作用。

排除其他遗传因素

通过WES分析F15先证者，未发现其他致病性变异或拷贝数变异（CNV），排除了附加遗传因素对表型严重度的贡献。

讨论与结论

本研究系统揭示了OPMD在希腊人群中的遗传多样性和临床异质性，强调扩展等位基因的大小与表型严重度相关，但不足以完全解释家族内差异。尤为重要的是，研究通过肌肉超微结构分析和mtDNA检测，首次提供证据表明线粒体功能障碍——特别是母系遗传的线粒体异常——可能与OPMD的跨代病情加重相关。作者提出“mitodrasis”（来自希腊语“mito”线粒体 + “drasis”作用）这一新术语，来描述母源线粒体在加重常染色体显性核基因病表型中的潜在作用。

这一机制假设虽仍需大样本和功能实验验证，但为理解OPMD及其他类似疾病（如强直性肌营养不良2型、亚历山大病等）的遗传早现提供了新方向。此外，该研究强调OPMD中存在广泛的诊断延迟和漏诊，凸显提高临床认知和开展基因检测的必要性。

综上，本研究深化了对OPMD异质性的理解，为未来探索线粒体靶向治疗策略奠定了理论基础，同时倡导在遗传咨询中特别关注母系亲属的临床监测。