β2肾上腺素能受体Arg16Gly多态性对重症嗜酸性粒细胞哮喘患者美泊利单抗长期疗效及临床缓解的影响：一项基因分层多中心研究

　　本研究首次揭示β2肾上腺素能受体基因rs1042713多态性（Arg16Gly）与重症嗜酸性粒细胞哮喘发病风险及美泊利单抗（mepolizumab）长期疗效的显著关联。Arg16等位基因携带者哮喘风险增加2.61-3.61倍，且治疗期间 exacerbation（急性发作）风险更高（HR=2.3）；而Gly16等位基因则使24个月临床缓解率提升2.86倍（OR=2.86）。该发现为哮喘精准治疗提供了重要遗传学依据。

　　

引言

美泊利单抗作为靶向白细胞介素-5（IL-5）的人源化单克隆抗体，已被证实可显著降低重症嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作风险并改善生活质量。随着生物制剂的应用，哮喘治疗目标已提升至"临床缓解"的新高度，即达到无年度急性发作、无需口服糖皮质激素（OCS）、症状控制良好（哮喘控制测试[ACT]≥20）及肺功能稳定。然而仅约30%-38%的患者能实现这一目标，提示遗传因素可能影响治疗反应。β₂肾上腺素能受体基因多态性rs1042713（Arg16Gly）导致第16位氨基酸由甘氨酸替换为精氨酸，该变异增强受体下调功能，降低受体活性。Arg16等位基因频率在全球人群中约占40%，且与哮喘严重程度相关，尤其多见于阿拉伯和西班牙-拉丁人群。Arg/Arg纯合子个体发生严重过敏性哮喘的风险较轻度哮喘患者高4倍。本研究旨在探讨该多态性对重症嗜酸性粒细胞哮喘风险及美泊利单抗长期疗效和临床缓解率的影响。

方法

本研究为一项纵向多中心病例对照研究，纳入意大利南部七家三级医疗中心2017年11月至2022年11月的数据。重症嗜酸性粒细胞哮喘患者（病例组）与轻度哮喘患者及健康人群（对照组）进行基因型比较。所有重症患者均接受至少24个月的皮下美泊利单抗治疗（100mg/4周）。通过标准化方案提取DNA并进行基因分型，采用多因素逻辑回归等统计方法分析基因型与疾病风险、治疗反应的关联。临床缓解定义采用主流3要素（无年度急性发作、无OCS使用、ACT≥20）和扩展4要素（增加FEV₁下降≤5%）标准。

结果

基因分布与疾病风险

重症哮喘组中Arg/Arg基因型占比最高（56.9%），显著高于轻度哮喘组（19.4%）和健康对照组（10%）。每个Arg16等位基因使重症哮喘风险较轻度哮喘增加2.61倍（95%CI 1.48-4.59），较健康人群增加3.61倍（95%CI 1.78-7.35）。三组人群基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。

基线特征

102例接受美泊利单抗治疗的重症哮喘患者中，女性占67.3%，平均年龄56.5岁，78.4%使用OCS。各组基因型患者在人口学特征、临床指标和生物标志物方面无显著差异，表明基线特征均衡。

美泊利单抗疗效的基因型差异

尽管所有基因型患者的年急性发作率均显著降低（p<0.0001），但Arg/Arg患者在整个研究期间发生急性发作的风险显著高于Gly/Gly患者（HR 2.3，95%CI 1.03-5.20）。治疗24个月时，Gly/Gly组100%患者达到ACT≥20，显著高于Arg/Arg组的72.4%（p=0.0308）。肺功能改善方面，Gly/Gly患者表现出更好的长期稳定性：80%的Gly/Gly患者FEV₁较前12个月最佳值下降<100mL，显著高于Arg/Arg组（43.1%）和Arg/Gly组（34.5%）。FEV₁/FVC%和FEF_25%-75%仅在Gly/Gly组出现显著持续改善。

糖皮质激素使用与生物标志物

治疗24个月后，Arg/Arg和Arg/Gly组分别有17.2%和6.9%患者仍需OCS，而Gly/Gly组完全停用OCS。所有基因型患者的外周血嗜酸性粒细胞计数均显著下降（p<0.0001），且持续维持低水平。

临床缓解率分析

采用3要素定义时，24个月临床缓解率随Gly16等位基因增加而升高：Arg/Arg 48.3%，Arg/Gly 65.5%，Gly/Gly 80%。每个Gly16等位基因使缓解几率增加2.86倍（95%CI 1.20-6.81）。采用4要素定义时同样观察到类似趋势（OR=3.06，95%CI 1.34-6.96）。基线SABA使用降低缓解几率，而较高血嗜酸性粒细胞计数略有增加缓解几率的作用。

讨论

本研究首次证实β₂肾上腺素能受体Arg16Gly多态性与重症嗜酸性粒细胞哮喘风险及美泊利单抗长期疗效存在显著关联。Arg16等位基因通过增强受体下调，可能削弱β₂激动剂的支气管保护作用，促进嗜酸性粒细胞炎症和气道重塑。这解释了Arg/Arg患者尽管接受美泊利单抗治疗，仍表现较高急性发作风险、较差哮喘控制和肺功能下降的原因。相反，Gly16等位基因可能通过维持受体功能，增强治疗效果，显著提高临床缓解率。研究局限性包括样本来源单一、缺乏全基因组数据校正人群分层、未直接测量气道嗜酸性粒细胞炎症等。未来应开展多中心研究验证此发现，并探索该多态性与其他生物制剂的关联，推动哮喘精准治疗发展。

结论

β₂肾上腺素能受体rs1042713多态性是影响重症嗜酸性粒细胞哮喘风险和美泊利单抗长期疗效的重要遗传因素。Arg16等位基因携带者可能需替代或辅助治疗策略以优化预后，而Gly16等位基因可作为临床缓解的正面预测指标。遗传筛查有望成为哮喘精准治疗的重要工具。