综述：酪氨酸激酶抑制剂在犬实体瘤中的应用：适应症、反应和安全性系统评价

　　本综述系统评价了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在犬实体瘤治疗中的应用，重点探讨了托塞拉尼布（toceranib）和马西替尼（masitinib）等药物在肥大细胞瘤（MCT）中的高效性，及其在骨肉瘤、肝细胞癌等肿瘤中的疗效差异。文章揭示了TKI治疗面临的挑战，如缺乏预测性生物标志物和耐药性问题，并强调了未来需结合分子谱分析（如HER-2、VEGFR-2表达）推动个体化精准治疗（precision medicine）的发展。

　　

引言

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类靶向治疗药物，通过阻断细胞信号传导中特定的酶（如c-KIT、VEGFR、PDGFR）来精确抑制癌细胞的异常增殖和生存途径。在兽医肿瘤学中，TKI最初作为治疗犬肥大细胞瘤（MCT）的靶向药物出现，随后逐步应用于其他实体瘤的治疗。然而，TKI在犬实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，例如疗效的肿瘤类型差异性和耐药性问题。本综述旨在系统评价TKI在犬实体瘤中的适应症、治疗反应及安全性，为临床实践和未来研究提供依据。

材料与方法

本系统评价遵循PRISMA指南，检索了PubMed自1986年至2025年7月的相关文献。搜索策略采用关键词“酪氨酸激酶抑制剂”和“犬”，筛选标准包括TKI在犬肿瘤过程中的表达研究以及其在体外和体内环境中的应用。最终纳入200项符合标准的研究，并进一步按治疗目标和临床适用性进行分类。数据提取包括作者、年份、研究类型和结果指标，使用Excel进行描述性分析和可视化。

结果

共识别出412项涉及TKI在犬中应用的研究，最终纳入200项进行深入分析。肥大细胞瘤（MCT）、骨肉瘤（OSA）、肝细胞癌（HSA）和移行细胞癌（TCC）是最常报道的TKI治疗肿瘤类型。常用的TKI包括托塞拉尼布（toceranib）、马西替尼（masitinib）、伊马替尼（imatinib）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、维莫非尼（vemurafenib）、曲美替尼（trametinib）、达沙替尼（dasatinib）和舒尼替尼（sunitinib）。其中，托塞拉尼布是临床最常用的TKI，其次为马西替尼和伊马替尼。研究显示，TKI在不同肿瘤类型中的反应率存在显著差异：MCT的客观反应率最高（托塞拉尼布和马西替尼均达70%以上），而癌和肉瘤的反应率较低（20%-45%）。联合治疗（如TKI与化疗药物联用）相较于单药治疗，通常能延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

Toceranib

托塞拉尼布是一种多靶点TKI，作用于c-KIT、VEGFR和PDGFR等目标。它于2009年获批准用于犬MCT治疗，并显示对其他肿瘤（如癌、肉瘤、胃肠道间质瘤（GIST）和神经内分泌肿瘤）也有疗效。不良反应包括蛋白尿、甲状腺功能障碍和胃肠道毒性。托塞拉尼布可单药或与化疗（如长春碱、多柔比星）、免疫调节剂（如吡罗昔康）或其他TKI联用，其安全性和长期应用价值已在多项研究中得到验证。

Masitinib

马西替尼主要抑制c-KIT和PDGFR（α和β），用于治疗表达c-KIT基因突变的犬肥大细胞瘤。研究还表明它能抑制JAK2/STAT5信号通路，该通路与肥大细胞瘤进展相关。马西替尼在MCT中反应率高（达70%），但在其他肿瘤（如黑色素瘤和淋巴瘤）中数据有限。常见不良反应包括呕吐、腹泻、食欲减退和轻度中性粒细胞减少。

Imatinib

伊马替尼靶向c-KIT、BCR-ABL和PDGFR，常用于对托塞拉尼布或马西替尼耐药或不耐受的病例。它在MCT、白血病和GIST中显示 efficacy（反应率55%-75%），但与化疗联用时可提高疗效。不良反应包括心脏毒性（舒张功能障碍和心室早期复极化）和肿瘤耐药性。

其他TKI

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  索拉非尼（sorafenib）：作用于VEGFR、PDGFR、RAF、KIT和FLT-3，在肝细胞癌和骨肉瘤中显示中度疗效，与多柔比星联用有协同效应。

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  维莫非尼（vemurafenib）：针对BRAF突变肿瘤（如尿路上皮癌），可引发免疫相关转录组变化，但临床数据有限。

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  曲美替尼（trametinib）：抑制ERK、AKT和MAPK通路，在黑色素瘤和癌中具有潜力，但毒性较高（如高血压和蛋白尿）。

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  拉帕替尼（lapatinib）：阻断EGFR1和HER-2，用于肺癌、尿路上皮癌和乳腺癌，不良反应包括腹泻和皮疹。

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  舒尼替尼（sunitinib）和达沙替尼（dasatinib）：主要用于肉瘤和血管性肿瘤，疗效温和，安全性较好，但研究较少。

讨论

本综述突出了TKI在兽医肿瘤学中的日益重要地位，尤其是托塞拉尼布、马西替尼和伊马替尼在MCT治疗中的显著疗效。与人类肿瘤学不同，犬TKI治疗缺乏预测性标志物指导，未来需聚焦于分子 profiling（如HER-2、VEGFR-2表达）以推动个体化治疗。联合治疗（如TKI与化疗、放疗联用）显示 promising 结果，但耐药性和毒性（如胃肠道和心脏毒性）仍是主要挑战。成本可及性和区域监管差异也影响了TKI的广泛应用。

结论

TKI为犬实体瘤提供了靶向且日益个体化的治疗策略。托塞拉尼布在MCT中疗效最高，马西替尼和伊马替尼在特定突变肿瘤中表现良好，而其他TKI（如索拉非尼、维莫非尼）仍需更多临床验证。未来需通过前瞻性研究、分子谱分析和标准化反应指标，优化TKI的临床应用和组合策略。