压片模拟器与旋转压片机模腔填充机制差异研究：工艺参数、几何构型与物料特性的复杂互作及其对理性放大转移的启示

　　为解决压片工艺放大中模腔填充行为难以预测的问题，研究人员系统比较了压片模拟器与实验室规模旋转压片机在不同填料凸轮几何构型下的模腔填充机制。研究发现模拟器因几何构型与更高下冲速度导致更强的抽吸填充，使其桨叶转速重要性降低；而旋转压片机因填充时间短，桨叶旋转对确保粉末流入模腔至关重要。研究为建立基于物料和工艺参数的理性放大转移模型奠定了基础。

　　

在口服固体制剂领域，片剂因其生产成本低和患者接受度高而占据主导地位。然而，在制剂开发早期，尤其是在仅有少量物料可用时，研究人员广泛使用压片模拟器（compaction simulator）来研究候选处方（formulation candidates）的压制、顶出和脱模行为。尽管压片模拟器在研究压缩和顶出行为方面表现出色，但其子过程——模腔填充（die filling）——却鲜为人知。这与其在生产规模中的关键地位形成鲜明对比，因为模腔填充不仅决定了片重及其一致性，还通过过度填充或填充不足影响片剂强度和缺陷倾向。如果在从中试到生产规模的放大过程中出现模腔填充问题，将不得不进行昂贵的设备试验来优化工艺条件，最坏情况甚至需要更改处方，导致因相关注册流程而产生的巨大成本。

为了深入理解模腔填充机制并建立可靠的放大转移模型，研究人员在《International Journal of Pharmaceutics》上发表了这项研究，旨在表征压片模拟器上的模腔填充行为，并将其与实验室规模的旋转压片机（rotary press）进行比较。研究特别关注了工艺参数、机器几何构型和物料特性之间复杂的相互作用。

为开展研究，作者采用了多种关键技术方法。研究选用无水磷酸二钙（DCP）、微晶纤维素（MCC）和α-乳糖一水合物（LAC）作为具有优异、中等和较差流动行为的模型辅料。关键实验技术包括：使用激光衍射仪进行粒径分析；采用环剪仪（ring shear tester）测定粉末流动特性（如游离流动系数ff_c）；通过旋转鼓（GranuDrum?）评估动态条件下的内聚指数；依据药典方法测定堆密度（ρ_b）和敲实密度（ρ_t），并计算压缩性指数（CI）；利用氦气比重瓶测定颗粒密度（ρ_s）；采用粉末流变仪（powder rheometer）测定空气渗透性（permeability, K）。压片实验在实验室规模旋转压片机（KORSCH XL100）和压片模拟器（STYL'One Evo）上进行，系统研究了常规和硬脂酸盐（stearate）两种填料凸轮（fill cam）几何形状、不同的转台速度（turret speed）和桨叶速度（paddle speed）组合。通过测量片重并计算填充产率（filling yield, φ）来评估填充效果。此外，还通过基于物理的常微分方程（ODE）计算了冲头下拉过程中模腔内的微分压力（differential pressure, Δp）变化过程。

3.1. Material characterization

物料表征结果显示，根据Jenike分类，DCP（ff_c >> 10）可自由流动，MCC（ff_c在4-10之间）为易流动，而LAC（ff_c在2-4之间）则具有内聚性。LAC的渗透性（K ≈ 5.61×10^-13 m²）远低于MCC（K ≈ 4.62×10^-12 m²）和DCP（K ≈ 5.20×10^-12 m²）。

3.2. Die filling experiments

3.2.1. Free flowing and dense powder

对于自由流动且致密的DCP，无论在何种机器和填料凸轮几何形状下，在所有转台和桨叶速度组合下均能实现高度填充的模腔（φ ≈ 1）。在旋转压片机上，填充产率随桨叶速度增加和转台速度降低而增加。在压片模拟器上，DCP的填充产率不依赖于桨叶速度，这归因于机器几何形状和由此产生的填充机制差异。模拟器上更强的抽吸效应（suction filling）和减少的桨叶输粉能力共同解释了观察到的差异。

3.2.2. Easily flowing and highly compressible powder

对于易流动且高可压缩性的MCC，机器规模和填料凸轮几何形状的影响变得明显。在旋转压片机上，使用常规填料凸轮时，桨叶速度从20 min^-1起可产生相当的填充程度。在压片模拟器上，模拟常规凸轮在40-60 min^-1转台速度下的填充产率与旋转压片机相似，但在20-30 min^-1时意外地发生了过度填充。模拟硬脂酸盐凸轮则导致很高的片重变异性和差异巨大的填充产率，且填充产率随转台速度增加而增加，这与旋转压片机的结果完全矛盾，表明抽吸填充在模拟器上占主导地位。

3.2.3. Poorly flowing and cohesive powder

对于流动性差且内聚的LAC，其填充行为同样强烈依赖于机器规模和填料凸轮几何形状。在旋转压片机上，使用常规凸轮时，填充产率在桨叶速度达到30 min^-1前近似线性增加。使用硬脂酸盐凸轮时，填充产率完全受限于粉末可用性。在压片模拟器上，模拟常规凸轮时，填充产率随转台速度增加而增加，并在40 min^-1时实现完全填充。模拟硬脂酸盐凸轮则限制了最大填充产率，且增加桨叶转速无法提高填充产率。

3.3. Mechanistic discussion

3.3.1. Linear punch velocity

对冲头运动的分析表明，硬脂酸盐填料凸轮的有效冲头下拉高度减少了4.7 mm，导致其线性冲头下拉速度降低。在压片模拟器上，达到的最大稳态速度远高于旋转压片机。这种动态条件的差异，加上机器冲头运动和桨叶喂料器几何形状的不同，导致了模拟器上更强的抽吸效应。

3.3.2. Physics-based calculation of differential pressure

基于物理的微分压力（Δp）数值计算结果显示，对于旋转压片机，转台引导的冲头运动在常规凸轮下会瞬时建立起一个稳态的Δp。硬脂酸盐凸轮中的初始气穴延迟了稳态Δp的形成。这种效应的程度强烈依赖于物料的渗透性，LAC的Δp建立时间更长，且达到的压力水平倍数于其他物料。在压片模拟器上，Δp的建立遵循下冲速度曲线的形状，其获得的稳态Δp远高于旋转压片机，这强化了抽吸填充作为模拟器上主导填充机制的特别重要性。计算得到的LAC的Δp最高，约为DCP和MCC的7.5倍，这与物料的渗透性相符。该模型方程仅将渗透性作为粉末特性，而未考虑其他对充分模腔填充至关重要的物料特性（如流动性和内聚性）以及不同的喂料架几何形状。

3.4. Evaluation of the predictive potential of compaction simulation with respect to die filling

研究表明，压片模拟器在物理模拟所研究的旋转压片机上的模腔填充方面存在不足。仅对具有最有利填充特性的DCP，模拟器能正确估计在旋转压片机上实现的完全模腔填充。对于MCC和LAC，模拟器上更高的抽吸压力被确定为观察到偏差的主要原因。结论是，对于具有潜在挑战性的处方，压片模拟器无法对旋转压片机的填充产率做出有意义的估计。未来的研究应通过系统改变下冲速度来解决模拟器上作用抽吸压力的高估问题，并研究替代的喂料器几何形状以增加桨叶旋转的影响。

4. Conclusion

该研究揭示了填充产率高度依赖于两台机器上的物料流动性。此外，物料在驱动其填充入模腔的机制上也有所不同。自由流动且高密度的DCP对降低的抽吸填充条件表现稳健，而MCC和LAC则表现出对抽吸填充强度的强烈依赖性。因此，物料在不同规模上受到的影响不同，因为作用的填充机制取决于机器几何形状。填料凸轮几何形状也对MCC和LAC的填充产率产生显著影响。适用于外部润滑的填料凸轮由于抽吸填充效率降低而导致两台机器上的填充产率减少。基于物理的计算支持了一般实验观察结果，并为了解机器和填料凸轮几何形状对抽吸填充强度的影响提供了宝贵见解。该研究为了解机器几何形状、工艺条件和物料特性之间复杂的相互作用及其底层机制奠定了坚实的基础。未来应通过直接压力测量进一步研究施加的抽吸压力的大小，并系统研究压片模拟器的工艺参数适应、机器控制和喂料架几何形状，以实现更准确地反映旋转压片机的条件，旨在将压片模拟的预测潜力扩展至模腔填充。