Lenvatinib与sorafenib作为阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗后的二线疗法用于肝细胞癌：LEVIATHAN研究

《JHEP Reports》：Lenvatinib versus sorafenib as second-line treatment post atezolizumab plus bevacizumab for hepatocellular carcinoma: the LEVIATHAN Study

　　肝细胞癌（HCC）患者一线治疗采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+B）后进展，接受仑伐替尼或索拉非尼二线治疗的生存分析。研究显示仑伐替尼组中位无进展生存期（PFS）5.5个月（95%CI 3.97-8.20）和总生存期（OS）11.9个月（95%CI 9.23-15.54）均显著优于索拉非尼组（2.6个月和7.4个月，HR 0.41, 0.67, p<0.001）。倾向得分匹配（PSM）亚组分析进一步验证了仑伐替尼的生存优势（OS HR 0.67, p=0.024）。独立预后因素包括二线仑伐替尼治疗、AFP≤400ng/ml、NLR<3及无门静脉血栓。研究证实仑伐替尼较索拉非尼作为A+B后二线治疗更优，尤其在免疫治疗原发耐药患者中疾病控制率显著提升（68.9% vs 32.8%, p<0.001）。

　　肝细胞癌（HCC）是一种全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在晚期或无法手术切除的患者中，其预后通常较差。随着免疫治疗的引入，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成药物的联合应用，HCC的治疗格局发生了重大变化。其中，阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab，简称A+B）已成为晚期HCC患者的一线系统治疗标准。该疗法不仅显著提高了患者的中位总生存期（OS），还改善了部分患者的长期生存情况。然而，尽管一线治疗效果显著，对于那些在A+B治疗后病情进展的患者，如何选择最佳的二线治疗策略仍是一个未解的难题。

在临床实践中，患者通常在A+B治疗失败后接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为二线治疗，其中雷帕替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib）是最常用的两种药物。然而，目前缺乏高质量的临床证据来明确这两种药物在二线治疗中的相对疗效。为了填补这一空白，LEVIATHAN研究应运而生，它是一项多中心、观察性研究，旨在评估A+B治疗后接受雷帕替尼或索拉非尼作为二线治疗的患者在生存和疾病控制方面的结果。

LEVIATHAN研究纳入了1210名在2018年5月至2024年8月期间接受一线A+B治疗的患者。其中，230名患者符合纳入标准，分别接受雷帕替尼（125名，占54.3%）或索拉非尼（105名，占45.7%）作为二线治疗。为了减少基线特征差异对研究结果的潜在影响，研究者采用了倾向评分匹配（PSM）方法，调整了与总生存期（OS）和对一线治疗反应相关的独立预测因子。PSM分析的结果显示，雷帕替尼组的中位无进展生存期（PFS）和总生存期均优于索拉非尼组。具体而言，在未匹配的队列中，雷帕替尼组的中位PFS为5.5个月，而索拉非尼组为2.6个月（HR 0.41，p<0.001）；雷帕替尼组的中位OS为11.9个月，索拉非尼组为7.4个月（HR 0.67，p=0.018）。在PSM调整后的队列中，这些差异依然显著，雷帕替尼组的中位OS为19.6个月，而索拉非尼组为13.9个月（HR 0.67，p=0.024）。

进一步的多变量分析显示，接受雷帕替尼治疗、甲胎蛋白（AFP）水平≤400 ng/ml、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）<3以及无门静脉癌栓（PVT）的患者，其总生存期显著改善。这些发现表明，雷帕替尼在一线A+B治疗失败后的二线治疗中，具有优于索拉非尼的疗效，尤其是在那些对免疫治疗存在原发性耐药的患者中。值得注意的是，即使在这些患者中，雷帕替尼也显示出更高的疾病控制率（DCR），这可能与其对FGFR、VEGFR和RET等信号通路的广泛抑制作用有关。这些机制可能有助于克服抗血管生成治疗后出现的耐药性。

尽管LEVIATHAN研究为二线治疗提供了重要的临床证据，但该研究仍存在一定的局限性。首先，由于其观察性设计，研究结果可能受到选择偏倚的影响。其次，治疗组之间的基线特征存在不平衡，例如接受雷帕替尼的患者通常具有更好的预后因素，如较低的NLR和较好的ALBI评分。此外，不同地区的患者管理策略存在差异，这可能影响治疗结果。尽管如此，LEVIATHAN研究仍为临床实践提供了有价值的信息，表明在免疫治疗后，雷帕替尼应被视为比索拉非尼更优的二线治疗选择。

研究还发现，雷帕替尼在原发性免疫治疗耐药患者中的疗效尤为突出。在PSM调整后的分析中，雷帕替尼组的疾病控制率达到了60%，而索拉非尼组仅为30%。这一结果提示，对于那些对免疫治疗没有反应或在治疗初期即出现疾病进展的患者，雷帕替尼可能具有更好的治疗效果。这与之前的假设相呼应，即抗血管生成治疗后的耐药机制可能与免疫治疗后的耐药机制存在差异，而雷帕替尼的多靶点抑制特性可能在应对这些复杂机制方面更具优势。

此外，LEVIATHAN研究还探讨了不同治疗策略对患者生存的影响。研究发现，患者在一线A+B治疗后的生存期显著优于仅接受索拉非尼治疗的患者。在未匹配的队列中，接受雷帕替尼的患者的中位总生存期为22.4个月，而接受索拉非尼的患者为14.3个月（HR 0.54，p<0.001）。这一结果在PSM调整后依然显著，进一步支持了雷帕替尼在治疗序列优化中的重要性。

研究还强调了治疗序列在优化患者预后中的关键作用。在HCC的治疗过程中，选择合适的药物顺序不仅能够提高疗效，还可能延长患者的生存期。例如，雷帕替尼在一线A+B治疗失败后的使用，显著提高了患者的无进展生存期和总生存期。这种治疗策略的优化对于改善晚期HCC患者的临床结局具有重要意义。

值得注意的是，LEVIATHAN研究的数据来源于真实世界，而非随机对照试验。因此，研究结果可能存在一定的偏倚，尤其是在不同地区和不同医疗体系下的患者管理差异。然而，研究者通过PSM方法尽可能减少了这些偏倚的影响，使结果更具代表性。此外，研究还发现，索拉非尼可能在某些特定人群中更常被选择，这可能与其较长的安全数据和在肝肾功能受损患者中的广泛使用经验有关。

在未来的临床研究中，有必要进一步探讨其他多靶点激酶抑制剂（如卡博替尼和瑞戈非尼）在免疫治疗后的疗效。尽管这些药物在索拉非尼治疗失败后的使用已有一定的临床证据，但在免疫治疗后的应用仍需更多的研究支持。此外，研究者还指出，缺乏基于生物标志物的治疗选择仍然是当前面临的一个重要挑战。因此，未来的研究应更加关注预测性生物标志物的发现，以帮助临床医生更好地制定个体化的治疗方案。

总体而言，LEVIATHAN研究为HCC患者在免疫治疗失败后的治疗选择提供了重要的参考依据。研究结果表明，雷帕替尼在二线治疗中优于索拉非尼，特别是在原发性免疫治疗耐药的患者中。这一发现不仅挑战了传统观念中所有抗VEGF药物在免疫治疗后具有相同疗效的假设，还为临床实践中的治疗策略优化提供了新的思路。尽管研究仍存在一定的局限性，但其真实世界数据为后续的随机对照试验奠定了基础，有助于进一步明确免疫治疗后的最佳治疗策略。