因果深度学习在个性化医疗中的应用：哪些患有败血症的重症监护患者将从皮质类固醇治疗中受益？

《Journal of Intensive Medicine》：Causal deep learning to personalize medicine: Which intensive care patients with sepsis will benefit from corticosteroid therapy?

　　脓毒症患者糖皮质激素治疗反应的个体化评估基于因果深度学习模型TARNet，利用AmsterdamUMCdb和MIMIC-IV数据库分析发现，pH、乳酸、血肌酐等指标显著区分治疗反应者（死亡率降低10%以上）、非反应者（变化≤10%）和 adverse responder（死亡率升高10%以上）。模型内部AUC达0.79，外部验证AUC为0.71，Wasserstein距离接近零，显示优异的协变量平衡。研究证实严重代谢酸中毒和循环障碍患者从糖皮质激素治疗中获益，提示需结合生理指标动态调整临床决策。

　　本文探讨了一项基于深度学习与因果推理相结合的研究，旨在识别在重症监护病房（ICU）中接受脓毒症治疗的患者中，哪些患者对糖皮质激素治疗有显著的生存获益。研究背景指出，尽管糖皮质激素在免疫调节方面具有潜在的治疗价值，但目前的临床试验结果并不一致，这可能是因为个体患者的治疗反应存在显著的异质性。因此，研究团队提出了一种新的方法，利用深度学习技术来更精确地评估糖皮质激素治疗的效果，并探索其在临床决策中的应用。

脓毒症是一种由感染引发的全身性炎症反应导致的器官功能障碍，常危及生命，需要重症监护治疗。尽管有大量研究支持糖皮质激素在某些情况下对脓毒症患者有益，但临床试验的结果仍不明确。这主要是因为不同患者的病情差异较大，导致糖皮质激素的效果在个体间存在显著差异。传统的临床试验由于样本量有限或研究设计的局限性，难以准确反映这种异质性，从而影响了治疗建议的制定。因此，研究团队希望通过引入一种更精细的分析方法，即基于因果推理的深度学习模型，来识别哪些患者能够从糖皮质激素治疗中获益。

研究方法中，团队使用了一种称为治疗无关表示网络（TARNet）的模型，该模型能够在不依赖治疗信息的情况下，预测糖皮质激素治疗对患者28天死亡率的影响。为了训练和验证该模型，研究团队利用了公开的AmsterdamUMCdb数据库，该数据库包含23,106例荷兰三级医院ICU的患者数据。他们从中提取了19个关键的预测变量，包括年龄、性别、体重、身高、通气状态、动脉血气指标（如PaO2/FiO2比值、pH值、碳酸氢盐浓度）、血清乳酸水平、血管活性药物剂量、血清肌酐、尿素氮、C反应蛋白、血糖、白细胞计数、钾和钠浓度等。所有数据均基于患者入院后24小时内的最大或最小值，以反映其最严重的生理异常。

为了验证模型的泛化能力，研究团队还使用了MIMIC-IV数据库，该数据库包含30,639例符合脓毒症-3标准的患者数据。模型在AmsterdamUMCdb内部验证中的AUC（受试者工作特征曲线下的面积）为0.79，而在MIMIC-IV外部验证中的AUC为0.71，表明模型在不同数据集上具有一定的预测能力。此外，通过计算Wasserstein距离，研究团队评估了模型在平衡干预组和对照组协变量方面的表现。结果显示，TARNet模型在内部数据集上的Wasserstein距离为3.6 × 10??，在外部数据集上为4.2 × 10??，远低于传统的倾向评分匹配（PSM）方法，表明该模型在调整协变量方面具有更高的准确性。

研究团队进一步根据模型预测的个体治疗效应（ITE）对患者进行了分类。他们设定了一个10%的阈值，将患者分为三类：治疗响应者（ITE ≤ -10%）、非响应者（ITE在-10%到+10%之间）以及治疗有害者（ITE ≥ +10%）。结果显示，在AmsterdamUMCdb数据集中，有245例患者被归类为治疗响应者，2098例为非响应者，577例为治疗有害者。这些响应者的特征包括严重的代谢性酸中毒和循环功能障碍，而那些病情较轻的患者在接受糖皮质激素治疗后反而死亡率增加。这一发现表明，糖皮质激素治疗的效果可能与患者的生理状态密切相关，特别是那些处于严重炎症状态的患者。

研究团队还通过SHAP（Shapley Additive exPlanations）值对模型的可解释性进行了分析，并绘制了三个蜜蜂图（beeswarm plots），以展示不同治疗条件下患者的死亡率预测。这些图表揭示了哪些变量对模型的预测结果贡献最大。例如，在总体死亡率预测中，年龄、乳酸水平、心率和肌酐水平是最关键的变量，而在个体治疗效应分析中，pH值和体温则具有更大的影响。这些发现为临床医生提供了更深入的见解，帮助他们理解哪些生理指标可能预示患者对糖皮质激素治疗的反应。

此外，研究团队探讨了模型在实际临床应用中的意义。他们指出，尽管糖皮质激素在某些患者群体中显示出潜在的生存益处，但当前的临床指南基于低质量证据，且多数试验未能显著降低死亡率。这可能是因为ICU中的患者群体异质性较大，且糖皮质激素的治疗效果较小，导致难以通过传统试验方法得出明确结论。相比之下，基于深度学习的模型能够利用大量数据，捕捉到更细微的个体差异，从而更准确地识别哪些患者可能受益于糖皮质激素治疗。

研究结果还表明，模型的预测与实际临床决策之间存在一定的差异。例如，在AmsterdamUMCdb数据集中，治疗组的患者通常具有较高的血管活性药物剂量，但并未显示出明显的代谢性酸中毒或循环功能障碍的迹象。这表明，临床医生在决定是否使用糖皮质激素时，可能更依赖于某些特定的指标，如血管活性药物的使用情况，而忽略了其他可能更具预测价值的生理参数。因此，研究团队认为，未来的临床决策应结合基于数据的模型预测与传统的临床判断，以提高治疗效果。

最后，研究团队讨论了该模型的局限性及其对未来研究的启示。虽然模型在平衡协变量方面表现优异，并在多个数据集上显示出良好的预测能力，但其基于观察性数据，无法完全排除潜在的混杂因素。因此，未来的研究需要进一步验证这些发现，并通过前瞻性试验来确认糖皮质激素治疗的个体化效果。此外，研究团队还强调了公开数据和代码的重要性，以提高模型的透明度和可复现性，从而促进其在临床实践中的应用。

总体而言，这项研究为脓毒症患者的糖皮质激素治疗提供了新的视角，表明通过深度学习和因果推理相结合的方法，可以更精准地识别哪些患者可能受益于这种治疗。研究结果不仅有助于改善临床决策，也为未来探索个性化医疗和计算临床决策支持系统提供了重要的理论依据和实践基础。随着医疗数据的不断积累和技术的进步，此类方法有望在未来的临床实践中发挥更大的作用，为患者提供更加精准和有效的治疗方案。