基于生理的药代动力学模型指导羟基脲在肾功能不全患者中的剂量调整研究

　　本研究通过建立羟基脲的生理药代动力学（PBPK）模型，成功预测了肾功能正常与不全患者的药物处置特征。模型验证显示其能准确模拟Cmax、AUC和Tmax等参数（fold error 0.8-1.2），并提出针对轻、中、重度肾功能不全患者需分别调整剂量（-10%、-25%、-45%）以实现个体化治疗，为镰状细胞贫血患者的精准用药提供了重要依据。

　　

Highlight

软件

采用GastroPlus? v.9.8.3和v.10（GPX）构建了包含14个房室的羟基脲成人PBPK模型。模型通过动静脉血流连接各器官组织（附录1），羟基脲的理化与生物药剂学参数（表1）由ADMET Predictor v.10.4获取，部分参数经文献数据校准优化。

静脉给药药代动力学

基于Rodriguez等研究的2000 mg 30分钟静脉输注数据，通过PKPlus模块计算得到非房室模型清除率为6.847 L/h。采用ADMET Predictor提供的LogP（-1.66）、血浆游离分数（F_up 93.8%）和血浆蛋白结合率（Rbp 1.38）构建基线PBPK模型，初始模拟曲线对AUC和C_max存在轻度低估（图S1）。该偏差通过引入OCTN1介导的肾小管主动摄取机制得以修正，最终模型成功重现了静脉给药后的血药浓度-时间曲线。

讨论

本研究建立了口服羟基脲在肾功能正常与受损患者中的机制性PBPK模型。模型关键机制包括：细胞旁路扩散和OCTN1介导的肠道吸收、OATP1B3介导的肝脏分布以及肾小球滤过主导的肾脏清除。肾功能不全患者因肾小球滤过率（GFR）下降导致药物暴露量增加，需通过剂量调整维持治疗窗内暴露水平。模型为特殊人群（如儿童、孕妇）的给药方案优化提供了理论基础。

结论

羟基脲PBPK模型的建立揭示了其在肾功能正常与异常人群中的药代动力学特征，明确了中重度肾功能不全患者需进行剂量调整的必要性。该模型可通过整合特定生理参数，进一步扩展应用于儿童及妊娠期患者的药代动力学模拟。