综述：慢性阻塞性肺疾病中的铁死亡与铁稳态：铁螯合剂的治疗潜力

《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》：Ferroptosis and Iron Homeostasis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Therapeutic Opportunities of Iron Chelators

　　COPD中铁代谢紊乱引发脂质过氧化及铁依赖性细胞死亡，铁螯合剂及纳米递送系统可抑制此过程并改善肺损伤。

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种由长期暴露于有害物质，如烟草烟雾引起的慢性肺部疾病，其特征是气道狭窄和炎症反应。每年有超过三百万的人因COPD死亡，使其成为全球第三大死因，对医疗系统造成沉重负担。COPD的病理机制涉及免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和CD8阳性T淋巴细胞）与上皮细胞和内皮细胞之间的复杂相互作用，导致组织损伤、黏液过度分泌以及气道结构改变。多种关键蛋白，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs），在疾病进展中发挥重要作用，可能与心血管疾病和肌肉质量减少有关。

近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种依赖于铁的调控性细胞死亡机制，逐渐受到关注。铁死亡是通过脂质过氧化反应引发的，与经典的凋亡或坏死过程不同，其不依赖于半胱天冬酶（caspase）活性。铁死亡的特征包括大量的可溶性铁池（labile iron pools）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能障碍以及无法阻止富含多不饱和脂肪酸的磷脂过氧化。铁死亡细胞表现出线粒体体积缩小、膜结构浓缩以及外膜破裂的现象，但其细胞核不会像凋亡细胞那样碎裂。这一独特的细胞死亡机制在COPD的病理过程中可能起到关键作用，因为烟草烟雾等环境因素不仅会引发氧化应激，还可能通过铁依赖的脂质过氧化过程促进铁死亡的发生。

铁死亡的发生与铁代谢的紊乱密切相关。铁在人体中具有重要的生理功能，如氧气运输、DNA合成和线粒体呼吸，但其氧化活性也要求严格的调控，以防止对细胞造成损害。系统性的铁稳态由肝脏分泌的肽激素——铁调素（hepcidin）调控。铁调素通过与细胞膜上的铁输出蛋白（ferroportin, FPN）结合，诱导其内化和降解，从而控制铁的吸收和再利用。在细胞层面，铁通过转铁蛋白受体介导的内吞作用进入细胞，而多余的铁则被储存于铁蛋白（ferritin）或通过FPN输出。铁代谢的异常，无论是铁过载还是铁缺乏，都可能引发氧化应激，干扰细胞代谢，并使组织更容易受到铁死亡的攻击。

铁死亡在COPD的发病机制中扮演着重要角色。研究表明，烟草烟雾会通过核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白吞噬作用（ferritinophagy）引发支气管上皮细胞的铁死亡，导致可溶性铁池积累、脂质过氧化和上皮损伤。铁螯合剂如去铁胺（deferoxamine）已被证明在体外和动物模型中能够有效缓解这些损伤。然而，尽管已有大量关于铁代谢和铁死亡的机制研究，目前仍缺乏对铁稳态紊乱如何与铁死亡过程相互作用，进而加重COPD病情的全面综述。此外，也没有系统评估铁螯合剂作为治疗手段在COPD中的应用前景。

本研究旨在填补这一空白，系统地探讨COPD中慢性炎症刺激如何重塑全身和肺部的铁代谢，从而增加气道对铁死亡的敏感性。我们还分析了铁死亡的核心机制，包括铁依赖的脂质过氧化、GPX4的失活以及线粒体功能障碍在COPD病理生物学中的作用。基于这些机制，我们评估了不同类型的铁螯合剂，从经典的六齿配体药物到新型的小分子和纳米颗粒递送系统，强调其在动物模型中的疗效、药代动力学特性和安全性。与其他研究不同的是，本综述首次将铁代谢和铁死亡两个领域整合为一个连贯的叙述，并系统地评估铁螯合剂作为缓解铁死亡引起的肺损伤的治疗策略。

铁死亡不仅在COPD中起作用，在其他多种疾病中也存在显著关联。例如，在神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）中，大脑铁积累和脂质过氧化已被认为与铁死亡机制有关，而铁螯合剂和铁死亡调节剂正在被用于临床前研究和早期临床试验。在肿瘤学领域，诱导铁死亡被认为是克服治疗耐药性和靶向间质/肿瘤干细胞的一种潜在方法，铁螯合剂和GPX4/ACSL4通路调节剂被研究作为标准治疗的辅助手段。此外，缺血再灌注损伤和急性肾损伤模型也利用了针对铁死亡的治疗策略。这些研究背景为COPD的铁靶向治疗提供了理论支持，同时也凸显了开展COPD特异性临床试验和肺部选择性递送系统的重要性。

除了铁，其他微量元素也与COPD的病理机制和临床结果密切相关。例如，维生素D缺乏在COPD患者中普遍存在，并与较差的疾病状态相关。尽管补充维生素D的临床效果尚存争议，但近年来的荟萃分析表明，它可能在某些情况下改善肺功能。锌参与抗氧化和免疫调节过程，COPD患者中锌水平降低或铜/锌（Cu/Zn）比例升高与更高的氧化应激和更严重的临床特征相关。硒则通过支持GPX4通路，帮助清除脂质过氧化物，从而起到抗铁死亡的作用。铜代谢的异常也可能在气道中产生促氧化效应，并与氧化应激指标相关。这些微量元素的状态调节着COPD中的氧化和免疫反应，但铁因其直接催化芬顿反应（Fenton reaction）并执行铁死亡相关的脂质过氧化而显得尤为关键。因此，铁稳态成为本综述中治疗讨论的核心主题。

铁死亡的调控机制涉及多个分子层面的相互作用。在COPD中，长期的炎症刺激和氧化应激可能导致细胞内铁池的异常积累，特别是可溶性铁的增加。这些可溶性铁在细胞内催化芬顿反应，将相对无害的过氧化氢转化为具有高度反应性的羟基自由基（·OH），从而引发脂质过氧化和膜结构破坏。这一过程不仅加剧了氧化应激，还可能进一步促进炎症反应和组织损伤。在病理生物学的框架下，铁死亡的触发与细胞内铁的积累、抗氧化防御系统的失活以及脂质过氧化反应的持续进行密切相关。因此，针对铁死亡的干预措施可能成为治疗COPD的新方向。

铁螯合剂作为调控铁死亡的重要工具，其在COPD中的应用前景广阔。传统的铁螯合剂如去铁胺、去铁普兰（deferiprone）和去铁酮（deferasirox）已被证明在动物模型中有效，它们通过结合细胞内的可溶性铁，减少其催化作用，从而抑制脂质过氧化反应。然而，这些经典药物在人体中的应用仍存在局限性，例如可能导致功能性铁水平下降，增加贫血风险。因此，开发更安全、更具靶向性的新型铁螯合剂成为研究重点。近年来，合成小分子和纳米颗粒递送系统被提出作为肺部特异性铁清除的潜在方法，这些新型药物可能在肺部疾病治疗中展现出更好的疗效和更低的副作用。

铁死亡的调控还涉及到一系列生物标志物的应用。例如，血清铁蛋白（serum ferritin）、铁调素（hepcidin）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation）以及脂质过氧化产物（如丙二醛和4-羟基壬烯醛）等指标，可能用于患者的分型和治疗监测。这些生物标志物的整合有助于更精准地识别COPD患者中哪些个体可能受益于铁螯合剂治疗，从而实现个体化医疗。此外，针对不同COPD亚型（如以肺气肿为主的疾病）的铁代谢模式和铁死亡敏感性的研究，也可能为制定更有效的治疗策略提供依据。

在COPD的治疗领域，铁螯合剂的临床应用仍处于探索阶段。目前，尽管有体外和动物实验支持铁驱动损伤的靶向治疗，但尚无针对COPD的临床试验完成。现有的铁螯合剂研究多基于其他疾病的转化数据，这表明需要开展专门针对COPD的早期临床试验，以验证其安全性和有效性。同时，开发肺部选择性递送系统对于提高药物的局部浓度和减少全身副作用至关重要。这可能涉及纳米颗粒技术或其他靶向输送方法，以确保铁螯合剂能够有效作用于肺部组织，而不会对其他器官造成不必要的影响。

未来的研究方向应聚焦于开发更高效的铁螯合剂，并探索其在COPD中的应用潜力。一方面，需要进一步优化现有药物的靶向性和安全性，减少其对正常铁代谢的干扰。另一方面，结合铁代谢和铁死亡的分子机制，设计新型的治疗策略，如联合使用铁螯合剂和抗氧化剂，或利用基因编辑技术增强细胞内的抗氧化防御能力。此外，利用生物标志物进行患者分型，有助于识别那些最可能从铁螯合治疗中获益的COPD患者，从而实现精准医疗。这可能包括基于血清铁蛋白、铁调素、转铁蛋白饱和度和脂质过氧化产物的个体化治疗方案。

总体而言，铁代谢紊乱与铁死亡在COPD的发病机制中占据重要地位。铁池的异常积累通过催化芬顿反应，导致活性氧（ROS）的生成，进而引发脂质过氧化和细胞结构破坏。这一过程不仅加剧了氧化应激和炎症反应，还可能促进肺组织损伤、重塑和功能障碍。因此，针对铁死亡的干预措施，如铁螯合剂的应用，可能成为COPD治疗的新靶点。然而，这一领域仍面临诸多挑战，包括如何在不干扰正常铁代谢的前提下有效清除肺部的可溶性铁，以及如何通过精准的生物标志物选择和个体化治疗策略提高治疗效果。

本综述的成果为COPD的铁靶向治疗提供了理论基础和研究方向。通过整合铁代谢和铁死亡的分子机制，我们不仅揭示了其在COPD病理过程中的作用，还为开发更有效的治疗策略提供了参考。随着对铁死亡机制的深入理解，以及新型铁螯合剂和递送系统的不断涌现，铁靶向治疗在COPD中的应用前景值得期待。然而，要将这些研究成果转化为临床实践，仍需进一步的临床试验和转化医学研究。这将有助于建立更全面的治疗框架，推动COPD治疗向更精准、更有效的方向发展。