基于单次与多次筛查策略的结核病筛查目标产品特征开发建模研究：为WHO指南更新提供循证依据

　　本研究针对结核病筛查工具性能标准不明确的问题，通过建模分析确定了不同流行率下筛查测试的最低敏感性与特异性阈值。研究发现高流行率(1.00%)环境下中等精度测试即可实现高效病例发现，而极低流行率(0.10%)区域则需要高灵敏度(90%)和高特异性(96%)检测结合二次筛查策略。该研究为WHO 2025年结核病筛查目标产品特征(TPP)更新提供了关键量化依据，将推动新型症状无关性(symptom-agnostic)筛查工具的研发。

　　

结核病仍是全球重大公共卫生挑战，尽管2015年提出的"终结结核病战略"设定了到2025年将结核病发病率和死亡率分别降低50%和75%的宏伟目标，但现实进展远落后于预期。截至2023年，发病率仅下降8.3%，死亡率下降23.0%，同时约49%的结核病患者家庭仍面临灾难性医疗支出。实现战略目标的主要障碍在于病例发现缺口——2023年全球仅识别出约75%的新发病例，数百万患者因诊断机会不足或症状不典型而未被发现。

当前结核病筛查面临多重挑战：传统症状筛查虽成本低廉但敏感性不稳定，且会漏检无症状患者；胸部X线检查和分子快速诊断技术(mWRDs)虽准确性较高，但需要专业设备、基础设施和专业人员支持，在资源有限地区实施困难。更重要的是，现有筛查工具的性能参数与实际流行病学需求之间存在明显脱节，特别是随着结核病防控向低流行地区推进，亟需建立与不同流行水平相匹配的筛查标准。

为系统解决这一难题，研究人员开展了这项建模研究，旨在为世界卫生组织(WHO)2025年结核病筛查目标产品特征(TPP)更新提供科学证据。目标产品特征作为指导新产品开发的框架性文件，需要明确界定筛查工具在不同应用场景下应达到的最低性能标准。本研究通过建立决策树模型，首次采用量化方法确定了不同结核病流行率水平下筛查测试所需的最低敏感性和特异性阈值，相关成果发表于《The Lancet Global Health》。

研究采用决策树模型和参数乘法模拟，分析了四种结核病流行率水平(0.10%、0.25%、0.50%和1.00%)下的筛查策略。设置了两个核心评估指标：筛查后流行率(筛查阳性者中真实患者的比例)≥5%，以及病例检出率(经确认检测诊断的结核病例比例)≥60%。模拟了两类筛查测试：高敏感性(≥90%)和高特异性(≥98%)测试，并评估了单次筛查算法(新型筛查测试后接确认检测)和二次筛查算法(增加胸部X线作为二次筛查)的性能。

目标产品特征筛查算法

研究构建了两种筛查算法的决策树模型。单次筛查算法中，队列先接受模拟新型筛查测试，所有筛查阳性者随后接受低复杂度自动化核酸扩增检测(LC-aNAAT)确认，该确认测试假设具有90%敏感性和96%特异性。二次筛查算法中，新型测试阳性者还需接受第二次筛查(以胸部X线为代表，假设敏感性85%，特异性70%)，仅二次筛查阳性者进入确认检测阶段。

模型场景与实施

每个测试与算法组合均模拟100,000人队列的筛查项目，计算每个决策节点的群体数量。通过参数乘法计算案例检出率和筛查后流行率，并计算各场景下所需的筛查和确认测试数量。

研究结果

高敏感性测试的性能特征

在单次筛查算法中，90%敏感性的测试在0.25%、0.50%和1.00%流行率水平下分别需要至少96%、92%和83%的特异性才能满足前提条件。在0.10%流行率下，无法达到5%的筛查后流行率阈值，表明需要二次筛查步骤。在二次筛查算法中，案例检出率保持在69%，筛查后流行率前提在以下最小特异性值时得到满足：96%(0.10%流行率)、87%(0.25%流行率)、75%(0.50%流行率)和52%(1.00%流行率)。

高特异性测试的性能特征

在单次筛查算法中，98%特异性的测试需要至少68%的敏感性才能在≥0.25%的流行率水平下满足两个前提条件。在0.10%流行率下，只有二次筛查算法中的高特异性测试能满足两个前提条件，需要至少80%的敏感性。值得注意的是，尽管所需确认测试数量随着筛查敏感性的增加而增加，但接受这些测试的筛查队列百分比仍然很低(两种算法和所有敏感性下<3000次诊断测试或<0.03%)。

最小精度要求汇总

研究汇总了满足案例检出率和筛查后流行率前提条件的最小精度值组合。在单次筛查算法中，高敏感性测试在0.25%、0.50%和1.00%流行率下分别需要96%、92%和83%的特异性；高特异性测试需要68%的敏感性。在二次筛查算法中，高敏感性测试需要96%(0.10%)、87%(0.25%)、75%(0.50%)和52%(1.00%)的特异性；高特异性测试需要80%的敏感性。

无约束敏感性和特异性分析

当同时变化两个精度参数时，分析显示了所有可接受的敏感性和特异性组合。在0.10%流行率下，只有具有95%敏感性和特异性的测试在二次筛查算法中满足目标产品特征前提条件。在0.25%流行率下，没有可接受的单次筛查组合，而二次筛查算法需要至少80%的敏感性和90%的特异性。在1.00%流行率下，两种算法都有多个可接受的精度组合。

研究结论与讨论

本研究通过建模方法为结核病筛查目标产品特征的精度参数选择提供了量化证据，代表了世界卫生组织在目标产品特征开发方法上的重要进步。研究发现表明，筛查测试的性能要求高度依赖于流行率水平和筛查算法设计。

在高流行环境(1.00%)中，中等敏感性和特异性测试足以实现高病例发现率而不会使确认诊断流程超负荷。这与2014年目标产品特征中要求90%敏感性和70%特异性的筛查标准形成对比，现有工具尚未达到这一标准。例如，胸部X线和症状筛查在单次筛查算法中的模拟结果显示，案例检出率分别为76.5%和74.7%，筛查后流行率范围分别为0.28-2.78%和0.13-1.3%，表明需要更新标准。

在极低流行率环境(0.10%)中，筛查尤为挑战性，需要高敏感性(90%)和高特异性(96%)筛查测试，即使在二次筛查算法中也是如此。这表明随着各国向极低流行率筛查推进，可能需要多个筛查阶段。

从实施角度看，高敏感性和高特异性测试的关键区别在于后续筛查和诊断测试的数量。在1.00%流行率和单次筛查算法中，具有90%敏感性和70%特异性的测试可能导致约30,600次确认测试，而具有98%特异性的测试无论敏感性如何都会导致少于3000次确认测试。这突显了特异性作为重要组成部分，特别是在关注低流行率或社区环境中的规划中。

该研究的局限性包括未明确考虑各种结核病风险人群的差异，仅模拟了两种相对简单的连续筛查算法，以及仅进行了简单的成本分析。一旦新开发的筛查工具的特性和成本以及特定筛查规划的意图已知，应进行额外的背景驱动成本分析。

总之，这项建模工作为实现案例检出率和筛查后流行率前提条件所需的最低筛查测试精度要求提供了证据基础。通过识别一系列可能的最低测试特性，为开发人员提供了多个可接受的潜在目标。测试要求因测试类型、筛查算法和筛查群体的流行率而有很大差异。值得注意的是，并非所有类型的筛查测试都适用于结核病流行率极低的环境。