Med Safety手机应用提升乌干达医务人员药物不良反应报告率：一项集群随机对照试验的创新实践与启示

　　本研究针对中低收入国家（LMICs）药物不良反应（ADR）报告率低的问题，开展了一项关于Med Safety手机应用对医务人员ADR报告影响的集群随机对照试验。结果显示，干预组总体ADR报告率显著高于对照组（IRR 1.73, p=0.001），尤其对非严重及dolutegravir相关ADR报告提升明显。该研究为数字技术强化LMICs药物安全监测提供了高质量证据，对完善 pharmacovigilance 系统具有重要意义。

　　

在低收入和中等收入国家（LMICs），大规模推广新药和重新定位的药品凸显了对更高效药物警戒系统的需求，尤其是利用数字技术。自发报告可疑药物不良反应（ADR）虽然是药物警戒的基石，但报告不足是其主要弱点。医务人员是自发ADR报告系统的主要贡献者，然而，有效的ADR报告受到纸质表格可用性低、操作繁琐、网络表格访问受限、报告渠道不明确以及对报告者反馈不足等因素的阻碍。因此，开发智能手机应用等数字技术来促进ADR报告变得必要，特别是在ADR报告率非常低的LMICs。

为了应对这一挑战，研究人员在乌干达开展了一项务实、多中心、开放标签的集群随机对照试验，评估Med Safety应用在提高医务人员向乌干达国家药物警戒中心（NPC）报告可疑ADR方面的有效性。该试验针对提供基于dolutegravir的组合抗逆转录病毒治疗的卫生机构（集群）进行。研究假设是，引入Med Safety补充现有药物警戒方法，将使医务人员的ADR报告率比仅使用现有方法至少提高25%。

这项研究发表在《The Lancet Global Health》，为数字技术在LMICs药物警戒中的应用提供了强有力的证据。

研究采用了集群随机对照试验设计，以提供dolutegravir治疗的卫生设施为随机化单位。主要关键技术方法包括：使用计算机生成的简单随机序列将集群按1:1随机分配到干预组或对照组；干预组由具有药物警戒专业知识的药师进行2小时的面对面培训，内容包括Med Safety应用和传统ADR报告方法，而对照组仅接受传统方法培训；主要结局是集群水平的ADR报告率（每10万人-月报告数），通过混合效应负二项回归模型进行分析，并计算发病率比（IRR）和组内相关系数（ICC）；数据收集使用Open Data Kit软件进行电子问卷调查；所有ADR报告均从国家药物警戒数据库中检索并进行去重处理；样本量计算采用Hayes和Bennet方法，并考虑了聚类设计、损耗和污染等因素。研究人群来自乌干达全国20%的经认证HIV诊所，共367个集群，2464名医务人员。

研究结果

主要结局：干预组的总体平均ADR报告率为10.6（SD 17.4）例/10万人-月，显著高于对照组的5.9（17.9）例（IRR 1.73 [95% CI 1.26–2.37]；p=0.001）。组内相关系数（ICC）为0.22，表明22%的报告率变异源于集群层级之间的差异。

次要结局 - Dolutegravir相关ADR：干预组的dolutegravir特异性ADR平均报告率为4.4 (18.4) 例/10万人-月，高于对照组的2.2 (18.8) 例（IRR 1.92 [1.42–2.60], p<0.001）。ICC为0.18。

严重与非严重ADR：对于所有严重ADR报告，两组间无显著差异（IRR 1.22 [0.83–1.78], p=0.304）。然而，对于所有非严重ADR报告，干预组的报告率（6.5 [18.7]）显著高于对照组（3.2 [19.4]）（IRR 1.97 [1.51–2.59], p<0.001）。dolutegravir相关非严重ADR的报告率在干预组也显著更高（IRR 2.56 [2.11–3.11], p<0.001）。严重ADR的ICC较高（0.48-0.49），而非严重ADR的ICC较低（0.06-0.14）。

异烟肼相关ADR：干预组的异烟肼相关ADR报告中位数与对照组有差异（2.0 [16.8] vs. 1.5 [11.4]；p=0.021）。

事后与敏感性分析：干预效果在24个月随访期仍持续存在。在最初12个月内，前6个月和后6个月的IRR相似。多重线性回归结果与混合效应负二项回归模型一致，表明结果稳健。

数据质量与可行性：对30%的严重ADR报告随机样本进行独立审查，发现大多数符合WHO最低报告标准，但常缺少发病日期、结局和用药起始日期等关键临床细节。在干预组中，安装Med Safety失败的主要原因是手机不兼容、存储空间不足和复杂注册流程。

研究的结论和讨论部分强调，这项务实的集群随机对照试验表明，Med Safety能有效提高乌干达医务人员的ADR报告率，特别是dolutegravir相关ADR和非严重ADR。估计的效应量在排除异常值集群后依然稳健。Med Safety对乌干达医务人员ADR报告的积极影响凸显了智能手机应用在加强药物警戒方面的价值，其成功经验可复制到其他LMICs。

研究发现，Med Safety在中期（长达24个月）内有效，表明其有潜力推动乌干达ADR报告的中期改善，但其长期影响仍不确定。与使用其他电子系统（基于网络和电子健康记录）的报告一致，Med Safety带来的ADR报告率适度增加可归因于其被动性质。主动的教育干预，尤其是面对面交流，往往比被动的电子方法产生更高的ADR报告率。然而，在HICs中评估独立的非电子干预措施的试验也发现其改善程度适中，与本研究相似。因此，无论是被动还是主动的独立干预措施，对ADR报告率的影响可能都是适度的。相比之下，结合被动和主动策略的多方面干预可能更有效。

研究未发现两组间严重ADR报告率存在差异，这与在非严重ADR中观察到的效果形成对比。一个可能的解释是，无论使用何种药物警戒方法，严重ADR都更可能被报告。Med Safety对严重dolutegravir相关ADR（如高血糖和勃起功能障碍）报告的影响需要进一步研究。

尽管Med Safety应用有助于增加ADR报告，但其对报告质量的影响尚未确定。大多数评估的严重ADR报告符合WHO最低报告标准，但常常缺乏对因果关系评估和有效信号检测至关重要的关键临床细节。这些差距强调，如果没有对数据质量的足够关注，数字报告工具可能会产生大量对监管行动无用的数据。

估计的ICC表明，大多数ADR报告率的变异是由集群内的差异驱动，而不是集群层级之间的差异。这表明改善ADR报告的干预措施应主要针对集群内的个体医务人员。

该试验在超过总随访人时并超出最初预期的ADR报告数量后终止，这代表了试验的一个优势。其他优势包括其随机对照设计、大样本量、全面随访和低污染水平。这些属性突出了试验的内部有效性，并为Med Safety的有效性提供了有力证据。研究的局限性包括其试验性质及其对乌干达的具体背景，可能限制其向其他LMICs的普适性。

未来的研究应探索维持ADR报告的机制、影响移动应用使用的因素、通过移动应用报告严重ADR的模式，以及改善ADR报告对患者结局和药物安全政策的影响。此外，还应研究Med Safety在其他地方的扩展性、其对其他药物的有效性以及其对医务人员行为的影响。

总之，Med Safety提高了乌干达医务人员的ADR报告率，与未使用Med Safety的医务人员相比，其对非严重和dolutegravir相关ADR的影响尤为明显，并且在中短期内（长达24个月）持续存在。将数字技术整合到药物警戒系统中可以改善药物安全监测，并有助于在乌干达和其他LMICs做出更稳健、数据驱动的监管决策。然而，实施包括对医务人员进行全面培训计划在内的多方面干预措施，对于维持高ADR报告率也同样重要。