产前酒精和烟草暴露对8-12岁儿童白质微结构的联合影响及暴露时机特异性研究

　　本研究针对产前酒精暴露（PAE）与烟草暴露（PTE）对学龄期儿童白质微结构的复合影响这一薄弱环节，通过对410名南非开普敦儿童进行扩散张量成像（DTI）分析，发现PAE与PTE在右侧大脑脚区域存在显著的交互作用，且暴露时机（尤其孕早、中期）对胼胝体、联络纤维等关键白质束的轴向扩散系数（AD）、平均扩散系数（MD）等微观结构指标产生特异性影响，为阐明物质暴露导致神经发育异常的机制提供了重要影像学证据。

　　

在生命最初的旅程中，子宫本应是胎儿最安全的庇护所。然而，全球范围内仍有相当比例的孕妇在妊娠期间饮酒或吸烟，这些行为可能对胎儿神经发育造成不可逆的损伤。尽管已有研究分别探讨产前酒精暴露（Prenatal Alcohol Exposure, PAE）和产前烟草暴露（Prenatal Tobacco Exposure, PTE）的独立影响，但两者经常共同发生，且它们对儿童大脑白质微结构的联合影响，特别是在学龄期这一关键发育阶段，尚不明确。南非开普敦某些社区的报告显示，妊娠期饮酒率高达46.2%，吸烟率也达到58.3%，远高于全球平均水平，这使得在该地区开展相关研究尤为迫切和重要。白质如同大脑内部的“信息高速公路”，由神经纤维束组成，负责在不同脑区之间传递信号。其微观结构的完整性，对于运动、感觉、认知和行为功能至关重要。扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）是一种先进的磁共振成像技术，能够无创地评估活体大脑白质的微观结构。通过测量水分子在白质纤维束内的扩散特性，DTI可以衍生出多个指标，如各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA，反映纤维束的完整性和方向性）、平均扩散系数（Mean Diffusivity, MD，反映整体水分子扩散能力）、轴向扩散系数（Axial Diffusivity, AD，反映沿轴索方向的扩散，与轴索完整性相关）和径向扩散系数（Radial Diffusivity, RD，反映垂直于轴索方向的扩散，与髓鞘完整性相关）。这些指标的变化可以敏感地揭示白质微结构的早期异常。

为了深入探究PAE和PTE对儿童白质发育的影响，由Annerine Roos、Deborah Jonker等来自开普敦大学神经科学研究所等多机构研究人员组成的团队，在《NeuroImage: Clinical》上发表了他们的最新研究成果。该研究依托于“安全通道研究”（Safe Passage Study）这一前瞻性出生队列，旨在阐明PAE和PTE对8至12岁儿童白质微结构的单独、联合以及暴露时机（Quantity, Frequency, and Timing, QFT）特异性影响。

研究人员主要利用了扩散张量成像（DTI）技术，并结合了基于纤维束的空间统计（Tract-Based Spatial Statistics, TBSS）分析方法。他们的研究样本来自南非开普敦的“安全通道研究”出生队列，最终纳入了410名8-12岁的儿童，并根据其产前暴露情况分为四组：无暴露对照组（CON, n=84）、仅PAE组（n=94）、仅PTE组（n=67）以及PAE+PTE联合暴露组（n=165）。所有儿童均接受了3T西门子Allegra扫描仪的磁共振成像扫描，获取了高分辨率的T1加权结构像和扩散加权图像。扩散数据经过专门的TORTOISE软件预处理，以进行精确的运动和畸变校正。随后，使用FSL软件包的TBSS流程，将每个个体的FA图像配准到一个由本研究数据创建的代表性模板上，并生成平均FA骨架，进而提取48条特定白质纤维束的FA、MD、AD和RD值进行统计分析。研究采用线性回归模型，在控制性别、年龄等因素后，分别考察PAE、PTE的主效应、交互效应以及暴露的剂量、频率和时机效应，并进行了错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正以控制多重比较带来的假阳性风险。

3.1. 性别和年龄的主效应

分析显示，性别和年龄对白质参数有显著影响。男性在10条纤维束中的FA和AD值均高于女性。年龄的影响更为广泛，在32条纤维束中，FA随年龄增长而增加，而在至少37条纤维束中，AD、MD和RD随年龄增长而下降，这符合儿童期白质正常发育成熟的规律。

3.2. PAE和PTE的主效应

在经过FDR校正后，未发现PAE或PTE的显著主效应或其交互效应。然而，在未校正的结果中，发现了一些值得关注的趋势。PAE与右侧后丘脑辐射的FA降低，以及胼胝体体部、左侧海马扣带束的MD和RD增高等相关。PTE则与双侧内囊后肢等区域的FA增高，以及右侧钩束、扣带束、上纵束的AD、MD或RD降低等相关。尤为引人注目的是，在右侧大脑脚区域，发现了PAE与PTE之间存在显著的交互作用（未校正），表现为：在PAE的儿童中，同时有PTE者比无PTE者表现出更低的MD、AD和RD；而在无PAE的儿童中，无PTE者比有PTE者表现出更低的MD、AD和RD。换言之，单独暴露于PAE或PTE的儿童，其右侧大脑脚的扩散指标似乎高于联合暴露或均未暴露的儿童。这表明两种暴露可能并非简单的叠加效应，而是存在复杂的相互作用。

3.3. 暴露剂量、频率和时机的影响

对暴露具体特征的分析发现，唯一通过FDR校正的关联是：孕中期PAE与左侧上额枕束的MD呈正相关。尽管大多数结果未通过FDR校正，但未校正的结果揭示了潜在的暴露时机特异性模式。

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  PAE时机效应：孕早期PAE主要与少数纤维束（如右上纵束、胼胝体压部）的AD增加相关，提示可能影响早期轴索发育。孕中期PAE的影响则更为广泛，与多个联络纤维（如左上纵束、上额枕束）、连合纤维（胼胝体）和投射纤维（如内囊）的MD、AD和RD改变相关，表明白质微结构在神经系统快速建立的孕中期可能更易受酒精影响。

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  PTE时机效应：PTE的影响主要集中在孕中期和孕晚期。孕中期PTE与双侧前放射冠、上放射冠等区域的FA增高以及RD降低等相关，提示可能对髓鞘发育产生影响。有趣的是，在某些纤维束（如右前放射冠、左外囊），孕中期和孕晚期的PTE效应方向相反，这暗示了不同妊娠阶段烟草暴露可能对白质发育产生不同的甚至相反的影响。

该研究的结论与讨论部分强调了几个关键点。首先，尽管许多发现未通过严格的FDR校正，但在普遍面临严重社会经济劣势的研究人群中，这些趋势仍可能具有重要的生物学意义，可能反映了某种“地板效应”。其次，研究结果支持了既往关于PAE对白质广泛影响的结论，并补充了关于PTE，特别是其暴露时机影响的证据。右侧大脑脚区域的交互作用提示，PAE和PTE可能并非总是协同加重损伤，在某些情况下甚至可能表现出相互拮抗的效应，这值得未来研究深入探讨。此外，PAE+PTE组母亲报告的孕期饮酒量显著高于仅PAE组，表明观察到的组间差异可能部分归因于PTE存在下的更高水平PAE。

这项研究的重要意义在于，它在一个具有高物质暴露率和社会经济挑战特征的独特队列中，系统地评估了PAE和PTE对学龄儿童白质微结构的复杂影响。研究结果指出，孕早期和孕中期是白质对PAE和PTE特别敏感的关键窗口期。这些白质微结构的改变，可能是暴露儿童日后出现运动、感觉、认知和行为问题的神经基础。该研究为理解产前物质暴露对儿童脑发育的长期影响提供了重要的神经影像学证据，强调了在公共卫生政策和个人健康咨询中，关注妊娠期（尤其是孕早、中期）完全避免酒精和烟草暴露的极端重要性，也为未来针对暴露儿童的早期干预措施提供了潜在的生物学靶点。