西班牙40年多发性硬化症死亡率趋势：年龄-时期-队列模型揭示的性别差异与出生队列效应

　　本研究基于西班牙国家统计局1981-2020年数据，通过Joinpoint回归和年龄-时期-队列(APC)模型分析多发性硬化症(EM)死亡率趋势。研究发现年龄标准化死亡率(ASMR)在两性均显著上升(女性1.7%/年，男性1.2%/年)，男性在2000年后呈现加速增长(2.6%/年)。出生队列分析显示女性1956年及男性1966年后出生群体死亡率风险下降，提示早期环境暴露因素对EM发病风险的重要影响。

　　

多发性硬化症（Esclerosis Múltiple, EM）作为一种炎症性、脱髓鞘性和神经退行性疾病，已成为发达国家年轻人非创伤性残疾的主要原因。2020年全球约280万人患病，其中西班牙患者达5.5万人。近年来多个国家报告EM患病率上升趋势，这种增长被归因于流行病学研究设计的改进、诊断技术的进步、并发症管理提升患者生存率以及全球人口增长。然而，死亡率趋势的变化机制及其背后的年龄、时期和出生队列效应尚未得到系统阐释。

为解决这一科学问题，由L. Cayuela、A. de Albóniga-Chindurza、S. Gómez Enjuto、J. Lape?a-Motilva、S. Sainz de la Maza、A. González García和A. Cayuela组成的研究团队，在《Neurología》发表了针对西班牙1981-2020年间EM死亡率趋势的深度研究。该研究通过先进的统计建模方法，首次全面解析了性别特异性死亡率趋势背后的年龄、时期和出生队列效应。

研究人员采用西班牙国家统计局提供的EM死亡数据和人口数据，使用Joinpoint回归程序计算年龄标准化死亡率（ASMR）并分析时间趋势。通过组织5年期年龄段和时期数据，构建18个出生队列（1901-1986年），采用美国国家癌症研究所开发的APC模型网络工具进行年龄-时期-队列分析，重点评估纵向年龄特异性率、时期与队列比率（RR）以及局部漂移（local drift）和净漂移（net drift）等可估计函数。

结果

死亡率总体趋势

在40年研究期间共分析6,940例EM死亡病例（女性3,949例，男性2,991例，性别比1.3）。男性死亡数年增长5%（1981年39例至2020年121例），女性年增长4%（66例至183例）。ASMR在两性均显著增长（p<0.05），女性年均增长1.7%，男性1.2%。Joinpoint分析显示男性死亡率经历两个阶段：1981-2000年稳定期（年变化-0.7%，不显著）和2000-2020年显著增长期（年变化2.6%，p<0.05）。

净漂移与局部漂移

30-84岁人群净漂移估计显示男性为0.5%（p<0.05），女性为1.1%（p<0.05）。40岁以下年龄组死亡率显著下降，44岁以上显著上升，40-44岁组在整个研究期间保持稳定。

出生队列效应

按出生年份（1902-1987年）分析的EM死亡率趋势显示，两性老年队列死亡率上升，年轻组下降。女性从1960年代初、男性从1970年代末开始出现下降趋势。出生队列相关死亡率分析显示，女性自1916年出生队列开始风险增加，1956年达到峰值后下降；男性呈现相似模式但延迟十年（1926-1966年）。

APC模型估计

年龄、时期、队列模型的最终估计值显示，年龄效应表现为年龄特异性率随年龄指数增长。时期和队列效应可解释为相对于参考时期或队列的年龄特异性率比（RR）。队列和时期RR在两性均显著（p<0.01），净漂移和局部漂移同样显著。

讨论与结论

本研究提供了西班牙EM死亡率时间趋势的全面更新分析，揭示了性别和时间成分（年龄、时期和队列）的细微差异。虽然ASMR显示两性在过去二十年持续上升，但男性增长更为明显。与美国和意大利的研究比较显示不同国家的趋势模式存在差异，可能反映了诊断分类变化、短期诊断改进和治疗效果以及出生队列相关风险变化的综合影响。

年龄效应显示两性年龄特异性率快速上升，70-79岁组女性死亡率略高于男性（性别比1.3）。高龄组的高死亡率可能与免疫衰老（immunosenescencia）以及感染、肿瘤和自身免疫疾病风险增加有关。

时期效应通常与疾病诊断和分类变化相关。2001年McDonald诊断标准的引入及后续修订（至2017年）可能影响了病例检测和死亡率趋势。尽管自1990年代引入疾病修饰治疗（TME），早期诊断和改善的EM护理可用性，但未观察到EM死亡率趋势的改善。meta分析支持年龄是TME疗效的重要调节因素，提示53岁后接受TME无预测获益。

出生队列效应指一代人共同分享的疾病风险因素终身暴露。男性自1960年代中期和女性自1950年代中期出生队列的EM死亡率下降模式，与其他国家的APC分析发现相似。国际研究将国家分为五组模式，西班牙属于第四组（地中海国家），表现为持续增长至1950年代。

男女EM比例上升被归因于队列效应，最近出生队列的女性可能更多暴露或更易感于环境风险因素。维生素D缺乏、吸烟和Epstein-Barr病毒感染等环境和生活方式因素，与遗传因素相互作用，可能贡献于疾病易感性和严重性。近期多国研究提示溃疡性结肠炎、克罗恩病、霍奇金淋巴瘤和EM的出生队列模式可能共享共同环境风险因素，可能与Epstein-Barr病毒或其早期获得相关。

吸烟和肥胖对免疫系统功能具有有害影响，与EM活动和进展相关。丹麦女性1950-2009年EM发病率上升被归因于队列效应结合年龄和时期效应，与女性生活方式变化相关，包括生育减少、肥胖和吸烟增加。在西班牙，男性吸烟率自1970年代下降，女性吸烟率1960年代开始上升，2006年后轻微下降。生命早期肥胖与较高EM风险显著相关，脂肪组织作为内分泌器官通过脂肪因子触发慢性炎症的能力最近被揭示。西班牙近几十年几乎所有年龄和性别组的肥胖患病率均上升。

本研究存在数据来源带来的若干限制。使用死亡证明数据而非发病率数据，受限于死亡登记的不完整性和有限临床数据。未按EM型进行分层分析。尽管APC模型具有统计优势，但其估计解释需谨慎，特别是年轻队列的参数估计可能因小数字建模而产生不准确投影。鉴于APC分析的描述性性质，只能建议潜在病因学，避免陷入生态学谬误。

总之，西班牙ASMR显示两性近二十年持续上升，男性增长更明显。1960年代中期出生男性和1950年代中期出生女性的EM死亡率出生队列下降模式与其他国家APC分析相似。这种隐藏的流行表明存在未知但重要的EM潜在风险因素，为未来病因学研究提供了重要方向。