综述：抑郁症治疗中的安慰剂效应对迷幻药物复兴的启示

　　本综述深入探讨了新型快速抗抑郁药物（如氯胺酮和迷幻类化合物）临床试验中面临的独特挑战。由于这些药物具有易识别的感知效应（存在功能性破盲风险），且可能直接改变预期机制，使得安慰剂效应（placebo effects）在重度抑郁症（MDD）研究中的影响尤为突出。文章强调需重新审视试验设计（如适应性方案和主动安慰剂使用），以区分真实药物效应与预期驱动反应。

　　

Key points

• 新型快速抗抑郁药（尤其具有明显认知感知效应的迷幻类化合物）的引入，为领域带来重大机遇，但其易识别的特性导致治疗分配难以有效掩蔽。

• 高水平预期效应与功能性破盲问题共同构成独特方法学挑战，直接影响研究结果的解读。

• 部分迷幻类药物可能改变个体未来预期，提示需持续开发创新试验设计以区分药物特异性效应。

The placebo response in antidepressant clinical trials

抗抑郁药物虽被广泛推荐用于治疗重度抑郁症（MDD），但数十年来关于其实际临床价值的争论始终围绕安慰剂效应展开。meta分析显示，安慰剂反应在抗抑郁试验中呈显著上升趋势，这既反映了非特异性治疗因素的强大影响（如患者期望、医患互动），也凸显了传统试验设计的局限性。尤其值得注意的是，即使采用活性药物对照，仍难以完全剥离安慰剂成分对临床结果的贡献。

Placebo effects in trials of psychedelic-like compounds

氯胺酮（ketamine）作为快速抗抑郁药的发现，标志着抑郁症治疗转向谷氨酸系统研究的重要突破。其作用机制涉及突触可塑性增强和脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路激活。然而，此类药物（包括裸盖菇素等经典迷幻药）在临床试验中面临根本性挑战：其急性感知效应（如分离状态）使盲法难以维持，参与者极易识别用药状态。这种“功能性破盲”现象与患者/医生的高预期结合，可能显著放大安慰剂响应。更复杂的是，初步证据提示迷幻类药物可能通过改变长期预期机制持续影响治疗效果，这要求研究者重新审视传统药物-安慰剂二分范式。

Managing placebo response in the context of psychedelics

为应对安慰剂响应难题，传统策略集中于严格受试者筛选（如提高基线严重度阈值）和优化试验设计（如采用多阶段导入期）。但迷幻类药物试验需更创新方法：包括开发具有类似急性效应（如轻度感知改变）的主动安慰剂（active placebo），采用适应性设计（adaptive designs）动态调整干预参数，以及实施系统化预期量化工具。这些措施旨在区分真正的神经药理学效应与心理预期驱动反应，为监管审批提供可靠证据基础。

Summary

快速抗抑郁药及迷幻类化合物的兴起，将抗抑郁试验中长期存在的安慰剂效应问题推向前沿。这些化合物的特性不仅加剧功能性破盲风险，更可能通过改变预期机制产生独特治疗价值。未来研究需整合神经科学与心理学方法，开发能精准解析药物特异性作用的试验框架，推动领域向精准精神病学发展。

Clinics care points

• 临床试验中安慰剂响应率可能极高，且因功能性破盲现象被不成比例放大。

• 患者与临床医生的双重期望均能显著影响治疗反应评估。

• 具有急性感知效应药物（如迷幻类化合物）的试验，将安慰剂效应问题推向临床研究核心领域。

Disclosure

作者声明在过去24个月内与多家制药企业存在咨询关系，包括AbbVie、Atai、Biohaven、Lilly、Merck、Novartis等涉及神经精神药物研发的公司。

Funding

本研究获迈克尔·J·福克斯基金会及耶鲁-纽黑文卫生系统资助支持。