非囊性纤维化支气管感染患者吸入抗生素短期耐受性研究：比较黏菌素甲酸钠、庆大霉素与氨苄西林的耐受差异

　　为解决非囊性纤维化（Non-CF）支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者吸入抗生素耐受性标准不统一、静脉制剂使用争议的问题，西班牙研究团队开展了一项真实世界研究，比较黏菌素甲酸钠（Colistimethate）、庆大霉素（Gentamicin）和氨苄西林（Ampicillin）的耐受性。研究发现Colistimethate耐受率显著更高（89.6% vs. 69.5%/69.1%），且抗生素类型是唯一显著影响因素。该研究为临床个体化选择吸入抗生素提供了重要循证依据，对优化慢性呼吸道感染管理策略具有指导意义。

　　

在慢性呼吸道疾病管理领域，非囊性纤维化（Non-CF）相关支气管感染的治疗始终面临重大挑战。尽管吸入抗生素被广泛用于囊性纤维化患者，但其在Non-CF人群中的应用仍属"超说明书用药"，且缺乏统一的耐受性评估标准。临床实践中，医生常常面临两难选择：是选择价格昂贵但可能耐受性更好的专用吸入制剂，还是选择成本较低但耐受性存疑的静脉制剂改良后吸入？这个问题的答案关系到全球数百万支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的治疗效果与生活质量。

更令人担忧的是，现有研究往往排除了那些对吸入抗生素出现不良反应的患者，导致我们对真实耐受情况的了解存在偏差。不同研究采用的评估方法各异——有的使用支气管扩张剂预处理，有的则没有；有的关注肺功能下降，有的则侧重患者主观症状。这种方法论上的不一致使得研究结果难以直接比较，临床医生在选择抗生素时缺乏可靠的参考依据。

正是在这样的背景下，来自西班牙马德里阿尔卡拉大学Ramón y Cajal大学医院肺炎科的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Open Respiratory Archives》上。研究人员采用标准化测试方案，在真实临床环境中直接比较了三种常用吸入抗生素的耐受性差异，为这个长期存在的临床难题提供了令人信服的答案。

研究团队采用了多项关键技术方法：首先建立了包含135例患者的临床队列（主要诊断为支气管扩张和COPD），所有患者均接受标准化的吸入耐受性测试流程；使用振动筛网雾化器（eFlow? rapid）统一给药；采用肺功能测试（重点监测FEV₁变化）结合6项Likert量表问卷的综合评估体系；通过多水平逻辑回归模型进行统计学分析，确保结果的可靠性。

研究设计与人群特征

这项单中心回顾性研究纳入了2017年3月至2022年12月期间接受常规吸入抗生素耐受性测试的成年患者。研究人群平均年龄68.1岁，女性占48.9%，平均基线FEV₁为预计值的65.9%。其中62.2%患有支气管扩张，39.3%患有COPD，13.3%存在支气管高反应性（BHR）。值得注意的是，34.1%的患者存在铜绿假单胞菌慢性支气管感染（CBI），但也有相当比例患者虽无明确病原微生物分离证据，仍表现出反复呼吸道感染症状。

吸入抗生素耐受性差异

研究共完成330次耐受性测试，结果显示三种抗生素的耐受性存在显著差异。黏菌素甲酸钠的耐受率高达89.6%，而庆大霉素和氨苄西林的耐受率分别为69.5%和69.1%。统计分析表明，与黏菌素甲酸钠相比，庆大霉素和氨苄西林导致不耐受的风险分别增加5.69倍和6.21倍。这种差异在统计学上具有显著意义（P<0.001），而两种静脉制剂之间则无显著差异。

耐受性相关因素分析

通过单因素和多因素分析，研究人员系统评估了可能影响耐受性的各种因素。单因素分析提示吸烟状况、较低的基础FEV₁%预计值和COPD诊断可能与不耐受相关。然而，在经过多变量模型调整后，唯一保持统计学显著性的因素只有抗生素类型本身。这意味着无论患者肺功能状态如何、是否患有COPD或存在BHR，黏菌素甲酸钠始终表现出更好的耐受性特征。

亚组分析结果

研究人员还进行了深入的亚组分析，按不同FEV₁水平（0-29%、30-49%、≥50%）和BHR状态进行分层比较。结果一致显示，在所有亚组中，黏菌素甲酸钠的耐受性均优于两种静脉制剂，且这种优势模式在不同亚组间无显著差异（交互作用P值分别为0.72和0.68），进一步证实了抗生素类型作为独立影响因素的重要性。

不耐受症状表现

在不耐受患者中，最常见的不良反应是恶心/口腔异味（22.8%），其次为咳嗽（21.5%）和呼吸困难（17.7%）。值得注意的是，仅41.8%的不耐受患者单纯因主观症状被判定为不耐受，31.6%仅因FEV₁下降≥15%，而12.7%同时满足两项标准，另有13.9%由医生根据临床综合判断决定。这一分布提示单纯依赖肺功能指标可能会遗漏相当比例的不耐受病例。

研究结论与讨论部分揭示了几个重要发现：首先，这是首项在相同患者群体中使用标准化方案直接比较多种吸入抗生素耐受性的研究，避免了以往研究因方法学异质性导致的结论不一致问题。其次，研究证实了专用吸入制剂（黏菌素甲酸钠）相比静脉制剂改良吸入（庆大霉素、氨苄西林）具有明确的耐受性优势，这种差异不能用患者基础特征或肺功能状态解释。

特别重要的是，研究发现即使经过充分的支气管扩张剂预处理，仍有相当比例患者对静脉制剂表现出不耐受，且主要表现为恶心和口腔异味而非支气管痉挛症状。这提示静脉制剂耐受性较差的可能机制与其理化特性（如pH值、渗透压、防腐剂成分）相关，而非单纯的支气管刺激作用。

研究的临床意义在于为个体化选择吸入抗生素提供了高级别证据支持。虽然专用吸入制剂价格较高，但其更好的耐受性可能带来更好的治疗依从性和长期疗效。另一方面，研究也显示约70%患者仍能良好耐受静脉制剂，这在需要考虑治疗成本的情况下提供了重要参考。

然而，研究者也客观指出了研究的局限性：使用的Likert问卷虽经前期研究验证但未经过正式验证流程；单次测试可能高估长期耐受性（因部分患者可能在重复给药后出现迟发性不耐受）；且由于COVID-19疫情影响，并非所有患者都完成了三种抗生素的测试。尽管如此，敏感性分析显示结果保持稳健，增强了结论的可靠性。

这项研究最终得出结论：在支气管感染和/或反复呼吸道感染患者中，吸入用黏菌素甲酸钠的耐受性显著优于雾化给药的静脉用庆大霉素和氨苄西林制剂，且抗生素类型是影响耐受性的唯一独立因素。这一发现为临床医生制定个体化吸入抗生素治疗方案提供了重要依据，同时对医疗政策制定者平衡疗效与成本考量提供了科学参考。