探究血清血清素和脑源性神经营养因子对抑郁症缓解的联合影响：短期与长期反应

《Psychiatry Research》：Exploring the combined influence of serum serotonin and brain-derived neurotrophic factor on depression remission: short- and long-term responses

　　本研究探讨血清5-羟色胺（s5-HT）和脑源性神经营养因子（sBDNF）水平对抑郁症患者12周和12个月缓解率的影响及其交互作用。通过logistic和多项式回归分析，发现s5-HT升高显著预测12周缓解，而sBDNF升高与12个月缓解相关。s5-HT与sBDNF的交互效应在12个月时显著，提示两者结合可提升预测能力（NNT=6.8），为个性化治疗提供依据。

　　

Jae-Min Kim|Hee-Ju Kang|Ju-Wan Kim|Min Jhon|Ju-Yeon Lee|Sung-Wan Kim|Il-Seon Shin

韩国光州全南国立大学医学院精神病学系

摘要

本研究旨在探讨血清5-羟色胺（s5-HT）和脑源性神经营养因子（sBDNF）水平对抑郁症患者12周和12个月时抗抑郁疗效的独立作用及其交互作用。在1,086名接受逐步抗抑郁药物治疗的患者中测量了基线水平的s5-HT和sBDNF。疗效定义为汉密尔顿抑郁量表得分≤7分。通过逻辑回归和多项式回归分析，在调整相关协变量后，研究了这些生物标志物的单独作用及其交互作用。使用需要治疗的数量（NNT）来评估其临床意义。较高的基线s5-HT水平显著预测了12周的疗效，但与12个月的疗效无关。相反，较高的基线sBDNF水平与12个月的疗效显著相关，但与12周的疗效无关。在12个月时观察到s5-HT和sBDNF之间的显著交互作用，即两种生物标志物水平都较低的患者疗效明显降低。NNT分析表明，结合使用这些生物标志物具有重要的临床价值，能够将识别出长期疗效不佳风险患者的NNT降低6.8。

引言

抑郁症仍然难以有效治疗，许多患者无法通过初始的抗抑郁治疗达到缓解。鉴于治疗反应的差异性，确定能够预测抗抑郁疗效的生物标志物对于实现个性化治疗和改善临床结果至关重要（Gadad等人，2018年）。基于血液的生物标志物因其采集方法无创、成本效益高且适用于常规临床应用而特别具有吸引力。在潜在的生物标志物中，5-羟色胺（5-HT）和脑源性神经营养因子（BDNF）因其在抑郁症病理生理学和治疗中的作用而被广泛研究（Martinowich和Lu，2008年）。

5-羟色胺功能障碍是抑郁症的核心机制，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过增强5-羟色胺能神经传递成为主要的治疗手段。因此，外周5-羟色胺水平被探索作为抗抑郁反应的预测生物标志物。然而，研究结果并不一致：一些研究表明较高的基线外周5-羟色胺水平与更好的抗抑郁效果相关（Holck等人，2019年），而其他研究则发现相反的关系（Figueras等人，1999年），或者根本没有显著的预测价值（Alvarez等人，1999年）。最近的一项系统评价强调了这些不一致性，认为现有证据不足以支持外周5-羟色胺作为可靠的抗抑郁反应预测因子（Holck等人，2024年）。

同样，BDNF作为一种对神经发生和突触可塑性至关重要的神经营养因子，在抑郁症中也起着重要作用。重度抑郁症（MDD）患者的血清BDNF水平通常低于健康对照组，且在接受抗抑郁治疗后这些水平常常会升高（Cavaleri等人，2023年）。尽管存在这种关联，但基线BDNF水平对治疗结果的预测作用仍不明确。一些研究表明较高的基线BDNF水平可预测更好的治疗反应（Mikoteit等人，2014年），而其他研究则表明其没有显著的预测能力（Gupta等人，2017年），甚至存在相反的关系（Martinotti等人，2016年）。最近的一项荟萃分析进一步强调了这种关系的复杂性，未发现基线BDNF作为抗抑郁疗效可靠预测因子的证据（Shi等人，2020年）。

临床前和临床研究表明5-羟色胺能神经传递与BDNF介导的神经可塑性之间存在显著交互作用；5-羟色胺能抗抑郁药可增强BDNF的表达，而BDNF则支持5-羟色胺能神经元的功能（Martinowich和Lu，2008年）。这种双向交互作用表明，结合使用5-羟色胺和BDNF的生物标志物可能比单独使用任一标志物更有效地预测抗抑郁反应。此外，以往的生物标志物研究主要评估了短期抗抑郁反应（通常为8-12周）。然而，在临床实践中，长期疗效（通常在一年或更长时间后测量）至关重要，但目前对此的研究还不够充分。预测初始反应的生物标志物可能与预测长期结果的生物标志物有很大不同，现有的知识不足以有效区分这两者。

为了解决这些不足，本研究旨在探讨基线血清5-羟色胺（s5-HT）和BDNF水平在预测12周和12个月抗抑郁疗效中的独立作用及其联合作用。我们假设结合使用5-羟色胺和BDNF的生物标志物可能具有更强的预测能力，有助于早期识别出可能通过抗抑郁治疗实现长期缓解的患者。

研究概述

本研究是“MAKE生物标志物发现以增强抗抑郁治疗效果和反应”（MAKE BETTER）计划的一部分，该计划旨在识别影响抗抑郁疗效的生物心理社会因素。整体研究方法的详细描述已先前发表（Kang等人，2018年），研究方案已注册在cris.nih.go.kr（标识符：KCT0001332）。参与者是一个具有临床异质性的样本

招募

最初共有1,262人接受筛选；其中1,094人（86.7%）同意进行血液采样，1,086人（86.1%）在最初的12周内完成了至少一次随访。详细的招募过程见补充图S1。纳入的参与者与被排除的参与者之间在基线水平上没有显著差异（n=176；所有P值>0.1）。在12个月的持续治疗阶段，仍有884人（81.4%）参与研究，退出率与失业等因素显著相关

讨论

在这项反映常规临床实践的自然观察研究中，我们发现了治疗阶段特定情况下s5-HT和sBDNF水平与抗抑郁疗效之间的关联。具体而言，基线水平较低的s5-HT和sBDNF与12个月时的疗效降低显著相关，但在12周时则无关。重要的是，在调整相关协变量后，这些生物标志物之间的交互作用仍然具有统计学意义

CRediT作者贡献声明

Jae-Min Kim：概念构思、数据整理、数据分析、撰写和修订。Hee-Ju Kang：数据整理、方法学设计、数据分析、撰写和修订。Ju-Wan Kim：数据分析、方法学设计、撰写。Min Jhon、Ju-Yeon Lee和Sung-Wan Kim以及Il-Seon Shin：验证、项目管理、撰写监督

资助

本研究得到了韩国政府（MSIT）资助的国家研究基金会（NRF）的生物医学技术开发计划的支持（项目编号：RS-2024-00440371）。

伦理声明

所有患者均签署了书面知情同意书，同意参与研究并允许使用其数据。本研究遵循1975年《赫尔辛基宣言》（2008年修订版）进行，并获得了全南国立大学医院伦理委员会（CNUH 2012-014）的批准，因为本研究使用了去标识化的数据。

未引用的参考文献

Gupta等人，2016年；Shi等人，2021年

CRediT作者贡献声明

Jae-Min Kim：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、数据分析、概念构思。Hee-Ju Kang：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析。Ju-Wan Kim：数据分析、方法学设计、撰写。Min Jhon、Ju-Yeon Lee和Sung-Wan Kim：验证、项目管理、撰写监督。Ju-Yeon Lee：撰写 – 审稿与编辑、验证、项目管理。Sung-Wan Kim：撰写 – 审稿与编辑

利益冲突声明

所有作者均已完成并提交了ICMJE利益冲突披露表。作者报告了与本研究相关的所有利益冲突。

致谢

无。