综述：扩大靶向放射性核素治疗视野：免疫治疗联合与FAP靶向策略

　　本综述系统探讨靶向放射性核素治疗（TRT）与免疫检查点抑制剂（ICI）的协同机制，重点聚焦成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向策略通过调控肿瘤微环境（TME）将"冷"肿瘤转化为"热"表型的潜力，为精准肿瘤学提供创新方向。

　　

Immunological Effects of Ionizing Radiation

约50%的癌症患者会接受电离辐射（IR）治疗。IR不仅直接杀伤肿瘤细胞，更通过免疫原性细胞死亡（ICD）激活抗肿瘤免疫——释放钙网蛋白（calreticulin）、ATP、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白70（HSP70）等损伤相关分子模式（DAMPs），促进抗原呈递细胞（APC）活化与T细胞应答。此外，IR可上调主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）和肿瘤相关抗原（TAAs）表达，同时诱导免疫抑制因子（如TGF-β）和调节性T细胞（Tregs），形成复杂免疫动态平衡。

Preclinical Studies of TRT in Combination With Immunotherapy

临床前研究显示，TRT与ICI联用能显著增强抗肿瘤效果。例如，¹⁷⁷Lu-DOTATATE（β发射体）与抗PD-1抗体联用提高胰腺神经内分泌肿瘤模型存活率，而α发射体（如²²⁵Ac-PSMA）诱导更强烈的免疫原性死亡。关键影响因素包括：放射剂量/分次方案、治疗时序、ICI靶点选择（PD-1/CTLA-4/LAG-3）及肿瘤免疫原性。值得注意的是，TRT可通过"远位效应"（abscopal effect）抑制远端转移灶生长。

Clinical Studies of TRT in Combination With Immunotherapy

临床探索主要基于成熟TRT药物（¹⁷⁷Lu-DOTATATE、¹⁷⁷Lu-PSMA-617、²²³Ra）。默克尔细胞癌（MCC）案例中，ICI耐药患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合PD-1抑制剂后实现显著缓解。前列腺癌研究（¹⁷⁷Lu-PSMA-617+帕博利珠单抗）显示部分患者前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，但血液毒性增加。目前最大挑战在于优化序贯策略（TRT先于或同步于ICI）与个体化剂量设计。

FAP-TRT in Combination With Immunotherapy

FAP靶向治疗因在癌相关成纤维细胞（CAFs）中高选择性表达而成为新焦点。FAP-TRT通过辐射FAP阳性CAFs（偶见肿瘤细胞）及交叉fire效应破坏肿瘤基质。临床前模型证实FAP-TRP（如⁹⁰Y/¹⁷⁷Lu标记FAPI化合物）联合ICI可重塑TME：减少胶原沉积、增加细胞毒性T细胞浸润、将免疫排斥型（"冷"）肿瘤转化为免疫炎症型（"热"）肿瘤。但需解决CAF异质性、放射药物设计（ linker-chelator系统优化）及治疗窗窄等挑战。

Conclusion and Future Perspectives

TRT-ICI联合疗法前景广阔但需精细化探索。β发射体（如¹⁷⁷Lu）与α发射体（如²²⁵Ac）具有互补生物学效应，未来需重点研究：1）CAF亚群对FAP-TRT的响应差异；2）新型放射性药物（靶向CD8⁺T细胞或巨噬细胞）开发；3）生物标志物指导的患者分层（如FAP-PET成像）；4）联合治疗毒性管理。多组学分析与人工智能将加速TRT-ICI方案的临床转化。