综述：儿童女性生育力保存的特殊考虑因素

《Seminars in Pediatric Surgery》：Special considerations in pediatric female fertility preservation

　　儿童癌症患者生育保存与激素维持策略研究。针对术前生育风险评估及保存方法，提出卵巢组织冷冻保存（OTC）适用于未成熟女性，而激素刺激取卵（OHS-ER）适用于已成熟女性。重点阐述OTC手术技术要点，包括微创操作与组织保护，以及术后移植成功率（56%-69%）与影响因素。强调多学科协作和风险分层模型的应用，并探讨替代生殖方案。

　　随着儿童癌症治疗的进展，五年生存率已超过85%，这意味着越来越多的患儿能够活到成年。因此，癌症治疗后的生存质量，尤其是生育能力和生殖激素功能的维持，变得越来越重要。尽管生育和激素功能的保护已被多个儿科肿瘤学与生殖医学组织列为关键议题，但在实际临床实践中，这一需求仍然未得到充分满足。本文通过案例分析的形式，探讨了女性生育与激素功能保护的咨询、选项及手术技巧，同时回顾了当前的研究进展与生育保护的成果。

儿童癌症的幸存者面临多种长期健康问题，包括生育能力丧失和生殖激素功能异常。这些风险通常源于治疗过程中对生殖系统造成伤害的手段，如烷化剂化疗、铂类化疗、放射治疗、造血干细胞移植以及手术切除生殖器官等。许多女性患者在确诊时年龄尚小，其未来生育的可能性受到较大影响。然而，超过75%的年轻癌症幸存者在诊断时未有子女，但希望在未来拥有自己的孩子。因此，生育保护不仅关乎患者的生殖能力，还涉及其心理和情感健康。生育相关心理压力在诊断到幸存阶段普遍存在，这进一步凸显了在治疗开始前进行生育保护咨询的重要性。

当前，针对未成年女性患者的生育保护措施主要包括卵巢组织冷冻保存（OTC）和卵巢转移术（OTT）。其中，OTC适用于尚未进入青春期的女性，因为她们的生殖激素尚未成熟，无法进行卵子提取。OTC通过手术获取卵巢皮质组织，并将其冷冻保存，以备未来进行自体移植，恢复生育能力或生殖激素功能。虽然美国生殖医学学会（ASRM）已将OTC视为非实验性治疗手段，但儿科肿瘤学专家仍建议在机构审查委员会（IRB）批准的协议下进行，特别是在未成年患者中，由于其生育恢复的不确定性，OTC仍被视为一种实验性程序。

对于已进入青春期的女性，除了OTC外，还可以选择卵巢激素刺激与卵子提取（OHS-ER）。这一方法通过激素刺激促使卵巢排卵，提取卵子并进行冷冻保存，以备将来用于体外受精（IVF）。OHS-ER通常被视为标准治疗流程，无需在IRB框架下进行。然而，对于某些患者，OHS-ER与OTC可以同时进行，以提供更全面的生育保护方案。在某些情况下，这两种方法可以结合使用，从而为患者提供更多的选择。例如，一些患者可能在完成OHS-ER后，再进行OTC，以确保卵巢组织的完整性和未来的移植可行性。

在进行生育保护咨询时，医生需要向患者及其家属详细解释治疗可能带来的生育风险，包括生殖激素功能的潜在损失。此外，还需要讨论可用的生育保护选项，以及这些选项的可能结果。由于生育保护的实施可能涉及较高的费用，包括手术、组织处理、长期存储以及未来使用组织的费用，因此在咨询过程中应充分考虑患者的经济状况。同时，医生还应明确哪些程序是实验性的，如OTC，哪些是标准治疗手段，如OHS-ER。此外，还应提及替代的生育方式，如收养、代孕和使用捐赠精子或卵子，以帮助患者和家属全面了解未来的生育选择。

生育保护咨询是一个动态过程，应随着治疗计划的变化而不断更新。在某些情况下，治疗开始后可能需要调整咨询内容，例如，当治疗风险从低转为高时，应重新评估生育保护的可行性。此外，由于部分治疗方案可能对生育能力产生不可逆的影响，因此在治疗开始前进行生育保护干预尤为重要。然而，对于一些肿瘤类型，如需要快速开始化疗的病例，可能无法在治疗开始前完成所有生育保护程序。在这种情况下，医生应权衡风险与收益，确保在不影响治疗的前提下尽可能为患者提供生育保护的机会。

卵巢组织冷冻保存手术通常采用腹腔镜技术，以减少对患者身体的创伤并加快恢复。然而，对于未成年患者，手术技术需特别注意，因为她们的骨盆较小，手术空间有限。为了获得更好的可视化效果，通常使用5毫米的摄像头，并结合两个3毫米的工作器械进行操作。此外，由于未成年患者的卵巢固定带较窄，需要特别注意暴露卵巢、卵巢固定带和同侧输卵管。使用先进的能量设备可以帮助更精确地分离卵巢固定带，避免对组织造成不必要的损伤。在手术过程中，需小心提取卵巢组织，避免组织受到挤压或损伤，必要时可扩大穿刺孔以确保顺利取出。

对于已进入青春期的女性，若计划同时进行OHS-ER和OTC，需考虑一些技术细节。例如，若患者希望在一次麻醉下完成两项手术，可能需要在生殖内分泌科办公室进行卵子提取，并在靠近精子实验室的地方进行卵子冷冻，以确保最佳的处理条件。此外，激素刺激会导致卵巢体积增大，这可能增加手术后的疼痛感，影响术后恢复。同时，较大的卵巢体积还可能导致皮质变薄，影响冷冻组织的质量和未来移植的效果。因此，通常建议先进行OHS-ER，待卵巢恢复到正常大小后再进行OTC。这一流程通常需要约一个月的时间，但某些患者可能因治疗时间紧迫而无法等待。

卵巢组织移植（OTT）是利用冷冻保存的卵巢组织进行重新植入，以恢复生育能力或生殖激素功能。根据移植位置的不同，可分为同源移植（orthotopic）和异位移植（heterotopic）。同源移植是首选方法，即将冷冻组织重新植入到剩余的卵巢或腹膜囊中，以尽可能恢复正常的卵巢功能。异位移植则适用于无法进行腹腔内移植或仅需恢复激素功能的情况，例如将组织植入皮下。同源移植后，有报道显示，94%的患者恢复了生殖内分泌功能，通常在术后4至5个月内即可观察到。移植组织的平均存活时间在1至7年之间，且已被证明能够支持多胎妊娠。在某些情况下，如果移植组织功能不足或移植失败，可以使用其他冷冻的皮质条进行补充移植，以恢复激素功能。

对于已进入青春期的女性，通过同源移植已经实现了超过290例活产。其中，近一半的活产是自然受孕的结果，其余则通过辅助生殖技术实现。成功妊娠的比例在30%至37%之间，而活产率则在25%至35%之间。对于年龄在0至20岁之间的患者，其同源移植后的妊娠率和活产率分别为69%和56%。这些研究的中位年龄在进行OTC时为19岁，而在进行移植时则为24岁。值得注意的是，最近的一项研究评估了自体移植后的妊娠结果，发现与普通人群相比，妊娠和活产率没有显著差异，但子痫前期的发生率较高，这可能与化疗暴露、基础疾病以及辅助生殖技术的使用有关。此外，研究还发现，未接受化疗的患者和自然受孕的患者，其妊娠并发症的发生率较低。

尽管同源移植在青少年患者中已取得显著成果，但对未成年患者的同源移植仍处于实验阶段。目前，仅有两例成功活产的报道，这表明在未成年患者中，同源移植的可行性仍需进一步研究。因此，尽管腹腔镜卵巢切除术已被认为是未成年患者的标准生育保护手段，但许多儿科医生仍建议在IRB批准的实验性协议下进行。这种谨慎的态度源于对未成年患者未来生育恢复的不确定性，以及对可能并发症的担忧。

此外，还有一些研究正在探索非自体使用冷冻卵巢组织的可能性。例如，一项最新的研究报道了一例Turner综合征患者的异体卵巢组织移植，该患者在接受免疫抑制治疗后，成功自然受孕并产下健康婴儿。这一研究为未来非自体移植的应用提供了可能的方向，但同时也提出了免疫抑制治疗的伦理和医学问题。

在进行生育保护咨询时，医生还需考虑到患者的个体差异。例如，接受过高剂量盆腔放射治疗的患者可能不适合进行同源移植，因为放射治疗可能对子宫造成不可逆的损伤，增加妊娠相关并发症的风险。然而，患者仍可以选择通过使用其冷冻保存的卵巢组织和代孕的方式建立家庭。对于在卵巢组织冷冻前已接受过化疗的患者，其移植后的卵泡存活率可能较低，这会影响未来的生育能力。研究表明，接受过烷化剂化疗的患者，其妊娠率显著低于未接受烷化剂化疗的患者，但总体而言，化疗对卵巢功能的恢复影响并不明显。

综上所述，生育保护是儿童癌症治疗过程中不可或缺的一部分。通过合理的咨询、个体化的选择和科学的手术操作，可以最大限度地保护患者的生育能力和生殖激素功能。然而，这一领域的研究仍在不断发展中，特别是在未成年患者中的同源移植，仍需更多的临床数据和长期随访。因此，医疗机构应建立完善的生育保护团队，提供多学科协作的咨询服务，以确保每位患者都能获得最适合其情况的生育保护方案。同时，还需要加强对生育保护知识的普及，提高患者和家属的意识，使他们能够在治疗开始前做出更加明智的决策。