单一孕激素预处理提升GnRH拮抗剂方案中卵泡同步化与胚胎发育：一项三臂回顾性队列研究

　　为解决辅助生殖技术（ART）中促排卵前激素预处理方案对卵泡同步化和累积活产率（CLBR）影响不明确的问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究，比较单一孕激素（P）、复方口服避孕药（COCP）及无预处理三种方案。结果显示，P组显著改善卵泡同步化（p<0.0001），提高受精率（p=0.038）、优质囊胚数（p=0.015）和囊胚发育率（p=0.029），并呈现更高的CLBR趋势（87.0%）。该研究为优化GnRH拮抗剂方案提供了循证依据。

　　

在辅助生殖技术领域，控制性促排卵（COS）前的激素预处理策略一直是争议的焦点。医生们常使用复方口服避孕药（COCP）或单一孕激素药物来调度月经周期、抑制提前排卵，甚至试图让卵泡发育更“步调一致”。但问题是，这些预处理真的能提高最终的成功率吗？既往研究结论不一：有的发现COCP可能抑制卵泡生长，延长促排卵时间；另一些则认为预处理对妊娠结局没有显著影响。更令人困惑的是，不同预处理类型——尤其是含雌激素的COCP与单一孕激素——之间是否存在差异，尚缺乏高质量证据。在此背景下，Masato Kobanawa医生开展了一项回顾性队列研究，试图揭示三种方案（单一孕激素、COCP和无预处理）在GnRH拮抗剂周期中对卵泡动力学、胚胎发育及累积活产率的真实影响。

这项研究发表于《Contraception and Reproductive Medicine》，它聚焦于一个临床常见却悬而未决的问题：如何通过优化预处理策略提升ART效率。研究团队假设，单一孕激素（如炔诺酮）可能通过更精准地抑制GnRH脉冲、降低内源性LH（黄体生成素）水平，从而减少对卵泡早期募集的干扰，改善同步化，并最终改善胚胎结局。而COCP中的炔雌醇（EE）可能因过度抑制垂体-卵巢轴，反而带来负面影响。

为验证这一假设，研究者采用了回顾性队列设计，纳入2022年4月至2024年12月期间在日本Kobanawa诊所首次接受IVF/ICSI治疗的240例患者。所有患者均采用GnRH拮抗剂方案和重组FSH（rFSH）单药促排卵。根据预处理方式，患者被分为三组：P组（孕激素预处理，n=77）、COCP组（n=50）和对照组（无预处理，n=113）。主要评估指标包括卵泡同步化程度（通过≥18mm与≥14mm卵泡比值的变异性衡量）、胚胎实验室指标（成熟卵率、受精率、优质囊胚数）以及累积活产率（CLBR）。统计方法涵盖单因素方差分析（ANOVA）、多变量回归（校正年龄、基础FSH、基础LH和受精方法等混杂因素）以及Levene检验（用于比较组内变异）。

关键技术方法包括：1) 使用重组FSH（follitropin alfa、beta或delta）进行个体化促排卵，剂量基于抗穆勒氏管激素（AMH）和体重计算；2) GnRH拮抗剂（ganirest）用于抑制早发LH峰；3) 所有胚胎均培养至囊胚阶段后冷冻，后续采用冻融胚胎移植（FET）；4) 通过自动化电化学发光法（Electsys）检测AMH及血清激素水平；5) 囊胚质量按Gardner分级（3BB及以上定义为优质）；6) 累积活产率的计算涵盖单次促排卵周期所有可用胚胎的移植结局，随访至2025年3月。

研究结果

基线特征与混杂因素调整

三组患者在年龄、基础FSH和基础LH水平上存在显著差异（p=0.006~<0.001），COCP组基础LH最高（7.88±3.40 IU/L）。此外，受精方法分布也不同（p=0.007），对照组ICSI比例较高。因此，在多变量分析中，这些变量被作为协因素进行调整。

卵泡同步化：P组表现最优

通过计算不同大小卵泡（≥20mm、≥18mm、≥16mm）与≥14mm卵泡的比值及其变异性（标准差、方差、四分位距），评估卵泡同步化程度。Levene检验显示，仅18mm/14mm比值的组间变异存在显著差异（p=0.0001）。

事后分析表明，P组的变异性显著低于COCP组（p<0.0001）和对照组（p=0.0218），且对照组也低于COCP组（p=0.0111）。这表明P预处理实现了最均匀的卵泡队列发育。

胚胎实验室结局：P组全面领先

在多变量校正后，P组在多个关键指标上显著优于其他两组：

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  卵母细胞成熟率（98% vs. 95%~97%, p=0.040）

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  受精率（67% vs. 58%~66%, p=0.038）

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  优质囊胚数（7.23±4.22 vs. 4.92~6.00, p=0.015）

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  囊胚发育率（66% vs. 57%~59%, p=0.029）

尽管获卵数无组间差异，但P组展现了更高的胚胎发育效率。

累积妊娠与活产结局：积极趋势但未达显著性

P组的累积妊娠率（97.4%）显著高于COCP组（86.0%）和对照组（85.0%）（单因素p=0.01），但多变量校正后仅为趋势（p=0.090）。累积活产率（CLBR）也呈现类似趋势：P组87.0% vs. COCP组72.0% vs. 对照组75.2%（p=0.237）。在至少进行一次胚胎移植的亚组（n=236）中，P组CLBR仍最高（88.2%），但组间差异未达统计显著性（p=0.0816）。

卵泡同步化与临床结局的关联

逻辑回归分析发现，与COCP组相比，P预处理显著增加 achieving ≥60%的18mm/14mm比值的概率（OR=2.34, 95%CI:1.04-5.28, p=0.040）。

这进一步证实卵泡同步化提升可能是胚胎质量改善的基础。

讨论与结论

本研究通过严谨的统计校正和多重敏感性分析，证实了单一孕激素预处理在GnRH拮抗剂周期中的优势：它不仅显著改善卵泡同步化（尤其是18mm/14mm比值的均匀性），还提高了关键胚胎实验室参数（成熟率、受精率、优质囊胚数和囊胚发育率）。尽管累积活产率未达统计显著性，但87.0%的数值和一致的趋势表明，P预处理可能通过提升胚胎质量和数量，增加每促排卵周期的累积成功概率。

机制上，作者提出几种解释：

1. 1.

   激素调控精准性：单一孕激素（如炔诺酮）通过抑制下丘脑kisspeptin神经元（表达孕激素受体），降低GnRH脉冲频率，从而减少FSH和LH分泌。这不仅防止过早募集，还避免了COCP中炔雌醇（EE）的过度抑制；

2. 2.

   LH暴露控制：COCP组基础LH较高，而高LH可能引发卵母细胞核损伤、凋亡及卵泡液雄激素升高，损害胞质成熟。P组更强效的LH抑制可能保护了卵母细胞质量；

3. 3.

   功能性卵巢囊肿预防：孕激素预处理可减少基础期囊肿形成（既往研究显示囊肿与卵巢反应不良相关），从而优化COS起点。

研究的局限性包括回顾性设计、非随机分组，以及样本量可能不足以检测CLBR的微小差异。然而，这是首项同时比较三种预处理策略并全面评估卵泡同步化、胚胎发育效率和累积结局的研究。其结论对临床实践具有重要启示：在GnRH拮抗剂方案中，优先选择单一孕激素而非COCP进行预处理，有望提升胚胎实验室结果和周期效率。未来需前瞻性RCTs验证其对活产率的最终影响，并探索不同孕激素类型、剂量及用药时长的优化空间。