靶向治疗耐药性细菌性肝脓肿的广谱抗菌肽多糖（PP11）研究

　　本研究开发了一种基于支链淀粉的肝靶向抗菌肽多糖PP11，通过膜破坏机制高效杀灭ESKAPE多重耐药菌（如MRSA、VRE、ESBL-E. coli），在小鼠肝脓肿模型中实现>99.9%的细菌清除率，并具备良好的生物安全性，为耐药性肝感染提供了创新性靶向治疗策略。

　　

ABSTRACT

肝脓肿主要由细菌引起，是临床治疗的重要挑战。当前治疗方法高度依赖抗生素，但其疗效受限于药物递送效率低下和细菌耐药性增强。本研究探索了一种基于支链淀粉的肝靶向肽多糖工程材料，兼具广谱抗菌活性与肝靶向能力。在抗菌活性和血液相容性之间取得优化平衡的共聚物PP11，对所有ESKAPE病原体（包括多种重要多重耐药（MDR）菌株，如万古霉素耐药粪肠球菌（VRE）、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、四环素耐药和产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌（ESBL-E. coli））均表现出显著抗菌效力。机制研究表明，PP11能够聚集在细菌细胞膜上并破坏膜完整性。与传统抗生素不同，基于膜损伤机制，PP11诱导细菌耐药性的敏感性较低。此外，PP11在离体和体内均表现出显著的肝靶向特性。在ESBL-E. coli诱导的小鼠肝脓肿模型中，PP11的治疗效果得到验证，表现出强大的细菌清除能力（对数减少值超过3，即>99.9%的杀灭率）以及通过下调IL-6和IL-1β细胞因子表征的炎症抑制效应。为期四周的动物生物安全性研究验证了PP11对主要器官（心、肝、脾、肺、肾）无毒，尤其未影响肝肾功能。这些结果突显了基于支链淀粉的肽多糖作为有前景的肝靶向平台的潜力，为定制化肝感染抗菌治疗开创了先驱性探索。

Statement of Significance

肝脓肿构成紧迫的临床问题，尤其在抗生素耐药性上升和肝组织药物递送效率低下的背景下。本研究介绍了一种基于支链淀粉的肽多糖PP11，其独特地结合了强效广谱抗菌活性（包括对多重耐药（MDR）ESKAPE病原体的效力）与靶向肝递送能力。与传统抗生素不同，PP11直接破坏细菌膜，最小化耐药性发展风险。其选择性肝靶向特性、在小鼠肝脓肿模型中展示的治疗效果以及良好的安全性，将PP11定位为肝感染精准抗菌治疗中具有前景的创新平台。

Conclusion

当前细菌性肝脓肿管理面临关键障碍：经验性抗生素使用驱动的耐药性升级，以及严重病例中侵入性引流给患者带来的负担。为解决这些挑战，我们通过一锅法NCA-ROP合成了肝靶向、基于支链淀粉的阳离子肽多糖（PPs）。优化候选物PP11对所有典型临床相关ESKAPE病原体表现出强效广谱抗菌活性。