酒精戒断通过中间神经元和性别特异性方式改变前边缘皮层的抑制性微环境

　　本研究针对酒精使用障碍（AUD）戒断/负性情感阶段缺乏特异性治疗靶点的问题，通过使用PV、SOM和VIP报告基因小鼠模型，系统研究了72小时酒精戒断对前边缘皮层（PL）三类主要中间神经元的内在特性和突触传递的影响。研究发现酒精戒断以性别和细胞类型特异性方式改变了PL中间神经元的兴奋性和突触输入，男性PV中间神经元兴奋性增加而女性降低，SOM和VIP神经元也表现出性别差异性的适应变化。这些发现揭示了AUD戒断阶段前额叶皮层抑制性环路重塑的复杂机制，为开发性别特异性治疗策略提供了重要理论基础。

　　

酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是一种高度流行的精神疾病，全球有数亿人受其影响。AUD通常被概念化为一个三阶段循环：狂饮/中毒、戒断/负性情感和渴求/预期。目前FDA批准的三种AUD治疗药物中，没有一种专门针对戒断/负性情感阶段，这凸显了理解成瘾周期这一关键阶段相关神经生物学适应的迫切需要。

更为复杂的是，尽管AUD对男性和女性都有严重影响，但大多数临床前和临床研究主要纳入男性受试者。事实上，女性从社交饮酒发展到AUD的进程更快，满足更多诊断标准，且健康状况下降更迅速。历史上，男性AUD患病率高于女性，但这一差距正在稳步缩小。2013年至2023年间，女性在AUD总人口中的比例从35%增加到42%，这使得研究这种疾病的潜在神经机制变得至关重要。

内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）是AUD病理生理学中的一个重要脑区。临床研究发现，与对照组相比，AUD个体在mPFC的静息状态和线索诱导活动方面存在差异，且mPFC功能障碍程度与较差的治疗结果相关。啮齿类动物研究已经确定了mPFC中大量乙醇诱导的神经适应性变化，然而大多数研究，特别是那些包含电生理学成分的研究，都集中在锥体神经元上，尽管中间神经元仅占皮质神经元的10-20%。考虑到中间神经元对锥体神经元反应的动态控制，靶向中间神经元可能揭示AUD的新治疗策略。

在此背景下，西北大学芬伯格医学院的研究团队在《Addiction Neuroscience》上发表了最新研究成果，系统探讨了72小时酒精戒断对前边缘皮层（prelimbic cortex, PL）——mPFC的一个重要亚区——所有三类主要中间神经元的细胞和突触适应的影响。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：使用PV-IRES-Cre、SOM-IRES-Cre和VIP-IRES-Cre与Ai14报告基因小鼠杂交，获得特异性表达tdTomato的三种中间神经元转基因小鼠模型；通过连续访问两瓶选择（CA2BC）酒精饮用模型建立慢性酒精暴露动物模型；采用全细胞膜片钳电生理技术记录PL脑区第V层中间神经元的内在特性和突触传递特性；对酒精摄入量、偏好度和饮用持续时间等行为参数与电生理指标进行相关性分析。

效果酒精戒断对PV中间神经元内在特性的影响

研究发现酒精戒断对前边缘皮层PV中间神经元产生了性别特异性的影响。在雄性小鼠中，戒断增加了输入电阻，降低了基强度（rheobase），表明PV神经元兴奋性增加。相反，在雌性小鼠中，戒断增加了动作电位阈值，降低了 firing rate，表明PV神经元兴奋性降低。这些变化与饮酒参数相关：在雄性中，更去极化的静息膜电位与最终阶段酒精摄入量和饮酒持续时间直接相关；而在雌性中，静息膜电位与总酒精摄入量直接相关。

效果酒精戒断对SOM中间神经元内在特性的影响

酒精戒断对SOM中间神经元的影响主要体现在雄性小鼠中，戒断增加了动作电位阈值，表明兴奋性降低。静息膜电位与最终酒精摄入量直接相关，而与饮酒持续时间负相关。在雌性中，输入电阻与最终阶段酒精摄入量直接相关，而在雄性中，饮酒持续时间与输入电阻负相关。基强度与雄性饮酒持续时间直接相关，表明饮酒时间越长，兴奋性越低。

效果酒精戒断对VIP中间神经元内在特性的影响

酒精戒断对VIP中间神经元的影响主要在雌性中表现明显。戒断使雌性VIP神经元超极化，降低输入电阻。输入电阻与最终阶段酒精摄入量、总摄入量和饮酒持续时间直接相关。在雄性中，动作电位阈值与总酒精摄入量和饮酒持续时间直接相关，表明更高的酒精暴露与更低的兴奋性相关。

效果酒精戒断对PV中间神经元突触传递的影响

在突触传递方面，酒精戒断降低了雄性PV中间神经元sIPSC频率，表明抑制性输入减少，同时增加了E/I频率比。在雌性中，sIPSC振幅与总酒精摄入量直接相关。这些发现表明戒断减少了PV神经元的抑制性输入，特别是在雄性中。

效果酒精戒断对SOM中间神经元突触传递的影响

酒精戒断对SOM神经元的突触输入产生了性别相反的影响：在雄性中增加sEPSC频率，在雌性中降低sEPSC频率。在雄性中，sEPSC频率和振幅与饮酒持续时间直接相关，sIPSC振幅与总摄入量直接相关。戒断降低了雌性的E/I比率，且与总酒精摄入量直接相关。

效果酒精戒断对VIP中间神经元突触传递的影响

酒精戒断增加了雄性VIP神经元的sEPSC频率，提高了E/I比率。在雌性中，sIPSC频率与总酒精摄入量直接相关。这些结果表明戒断增强了雄性VIP神经元的兴奋性输入，而总酒精摄入量可能影响雌性的抑制性输入。

研究结论与讨论部分指出，酒精戒断在前边缘皮层中间神经元中产生了明显且细胞类型特异性的适应变化，其中几种模式在研究的雄性和雌性队列中有所不同。在PV细胞中，戒断与雄性兴奋性增加以及PV细胞上GABA释放减少相关，而雌性则显示兴奋性降低。在SOM细胞中，戒断增加了雄性动作电位阈值并降低了雌性E/I比率。在VIP细胞中，戒断改变了雌性的静息膜电位和输入电阻，但在雄性中产生最小变化。

这些发现具有重要的转化医学意义。例如，考虑到周围神经元网络（perineuronal nets, PNNs）增强PV中间神经元兴奋性，药理学的PNN降解可能对男性有益，而PNN稳定可能对女性更有效。酒精戒断还降低了雄性队列中SOM神经元活动和雌性队列中VIP神经元活动，这些变化可能会减少神经肽释放。通过受体激动剂或肽类似物激活这些系统可能因此提供新的治疗途径。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已成为调节AUD皮质回路的一种非侵入性工具，新兴证据表明定向TMS线圈可能允许选择性靶向特定神经元群体——如中间神经元——从而实现更精确的回路调制。

总之，这些发现强调了在开发和测试AUD靶向干预措施时需要考虑性别和细胞类型的重要性，为未来开发个体化治疗策略提供了重要理论基础。