处理完成 综述：DNA嵌入药物在癌症治疗中的作用机制

　　本文系统阐述了DNA嵌入药物（如多柔比星）在癌症治疗中的多重作用机制，包括DNA损伤、染色质破坏及核仁应激等。重点比较了多柔比星、阿克拉霉素和BMH-21三种化合物的作用特点，为优化抗癌药物设计提供理论依据。

　　

DNA嵌入药物在癌症治疗中的作用机制

DNA嵌入药物自20世纪60年代以来一直被用于癌症治疗。这类药物能够插入到染色质的无核小体区域，这些区域在基因表达调控和基因组组织中发挥着至关重要的作用。DNA嵌入药物的作用会导致一系列事件的发生，包括DNA损伤、染色质损伤（组蛋白脱离）、染色质组织的侵蚀、核仁凝聚、RNA聚合酶I和/或RNA聚合酶II降解、转录停滞、组蛋白H2B在赖氨酸120处泛素化的去泛素化、拓扑异构酶I和/或II的抑制和/或捕获，以及与延伸中的RNA聚合酶II相关蛋白的破坏。这些事件可能在药物添加后的数小时内发生。在较晚的时间点，DNA结构会发生变化（例如Z-DNA的形成），最终细胞会通过凋亡死亡。

引言

DNA嵌入剂多柔比星（Doxorubicin）和阿克拉霉素（Aclarubicin）目前在临床癌症管理中应用，而BMH-21仍处于临床前阶段。这些药物靶向富含GC的DNA序列，并具有共同特性，如核仁应激、染色质损伤、插入到缺乏核小体的基因组调控区域、扭转应力传播以及RNA聚合酶II（RNAP II）降解。多柔比星与其他两种药物的不同之处在于它会引起DNA损伤。有趣的是，基于核和毒性特征对药物进行分类时，阿克拉霉素和BMH-21被归类为"ACLA样"组，该组还包括转录抑制剂（DRB、三萜内酯），而多柔比星则属于"DOXO样"组，该组包括其他DNA损伤药物，如柔红霉素和奥沙利铂。

多柔比星是一种常用的化疗蒽环类抗生素，因其荧光红色、持久性和长长的毒性清单而在临床上获得了几个恶名，包括"红魔鬼"和"红死神"。多柔比星是在20世纪50年代在链霉菌变种中发现的。尽管几十年的临床使用和研究可以追溯到20世纪60年代，但多柔比星发挥作用的细胞毒性机制谱尚未完全了解。像其他蒽环类抗生素一样，多柔比星由一个四环素环复合物组成，通过糖苷键连接到一个氨基糖基团。当多柔比星嵌入基因组DNA时，这种蒽环类抗生素会使DNA的自然扭转松弛-23°/嵌入分子，并在嵌入位点增加DNA的刚性和长度。

心脏毒性和骨髓抑制是限制多柔比星治疗最大累积剂量的主要副作用，限制剂量为550mg/m2。患者必须承受的挑战因这些副作用和长长的其他副作用清单而复杂化，这些副作用干扰了生活的各个方面，包括身体和心理社会方面。

多柔比星引起的心脏毒性主要与心肌细胞中的线粒体损伤有关，这导致活性氧和氮物种的增强产生。活性氧和氮物种的积累触发了癌细胞和健康细胞中的氧化应激反应和凋亡。心肌细胞被认为比其他健康细胞更敏感，因为它们的高代谢需求需要最佳的线粒体功能。由于心肌细胞的再生率低和心脏对损伤的有限恢复能力，这种情况更加严重。

由于多柔比星引起DNA和染色质损伤，它主要影响快速分裂的细胞，使其成为杀死癌细胞的理想选择，但这也导致对同样快速分裂的健康细胞的毒性。因此，除了癌细胞外，任何其他快速分裂的细胞，如免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞，都会对多柔比星具有更高的敏感性。快速分裂的骨髓干细胞和祖细胞受损（称为骨髓抑制）可能导致血小板、免疫细胞和红细胞的产量降低，使患者极易感染和贫血，这是多柔比星的另一个常见副作用。与代谢功能障碍相反，多柔比星对快速分裂细胞的特异性通常归因于本综述关注的两种细胞毒性机制：DNA和染色质损伤。

快速细胞增殖需要DNA复制和转录，这两个过程高度依赖于DNA和染色质的完整性。多柔比星进入细胞核并在DNA中嵌入，导致加合物形成并传播扭转应力。加合物和双链DNA断裂（DSB）都是DNA损伤，最终导致染色质结构的整体失调（染色质损伤）；然而，改变的扭转应变似乎是染色质损伤的主要原因。染色质损伤和DNA损伤是重要的抗癌机制，但它们也会导致突变和表观遗传失调，从而引起长期副作用。

阿克拉霉素或aclacinomycin A是一种蒽环类抗生素，于1975年首次从链霉菌galilaeus培养物中分离出来。它是在开发具有强效活性但副作用较少的蒽环类抗生素类似物的努力中发现的，特别是心脏毒性，这是柔红霉素和多柔比星等蒽环类抗生素使用的限制因素