综述：孕前使用GLP-1和GLP-1/GIP受体激动剂治疗肥胖

　　本综述聚焦于GLP-1与GLP-1/GIP受体激动剂（GLP-1RA）在肥胖女性孕前管理中的前沿应用，系统探讨了其在改善生育能力、优化孕前体重方面的潜力，并深入剖析了孕早期意外暴露及停药后体重反弹等关键安全性挑战，为临床实践提供了重要参考。

　　

Therapeutic Implications of GLP-1 and Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist Treatment on Fertility and Maternal Health

肥胖在全球育龄期女性中的流行率已超过40%，且呈持续上升趋势，这对其生育能力及母婴健康构成了深远威胁。肥胖使不孕风险增加78%，即便排卵周期正常，体质指数（BMI）每增加1 kg/m²，自然受孕概率便下降4%。此外，肥胖还与早期妊娠丢失、死产、先兆子痫、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病（GDM）及剖宫产等风险显著相关。

当前临床指南强调，对肥胖女性而言，孕前实现体重优化至关重要。然而，单纯生活方式干预带来的体重减轻往往有限且难以维持，而代谢手术又需推迟妊娠至少12-24个月。在此背景下，基于肠促胰素的抗肥胖药物（AOMs）因其卓越的减重效果而备受关注。目前，利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）已获FDA与EMA批准用于慢性肥胖治疗。其中，利拉鲁肽（3 mg每日）可实现平均8%的体重减轻，司美格鲁肽（2.4 mg每周）为14.9%，而首款双重GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽的减重效果更是高达16%至22.5%。

这些药物对生育能力和母体健康的影响，目前的人类数据主要来源于针对多囊卵巢综合征（PCOS）患者的研究。在一项多层次机制研究中，赵等人探讨了利拉鲁肽治疗对PCOS患者卵巢炎症和卵泡发育的影响，揭示了其在改善生殖内分泌方面的潜力。

Challenges in Preconception Use Of GLP-1 Or Dual GLP-1/GIP Receptor Agonists

随着这些药物在年轻女性中的处方量急剧增长（2018-25岁人群处方量增长659.4%），且约50%的妊娠是计划外的，孕前使用和妊娠早期意外暴露的发生率很可能随之增加。这带来了重大的安全性挑战。

目前，在理解GLP-1受体激动剂的安全性和致畸潜力方面存在巨大空白。亟需在药物警戒数据库中改进妊娠和新生儿结局的记录，以支持基于证据的临床决策。现有观察性研究数据并未明确显示孕早期暴露于GLP-1RA会显著增加重大先天性畸形的风险，但数据量仍十分有限，无法得出确定性结论。

Weight Regain and Gestational Weight Gain Considerations

停药后的体重反弹是另一个关键挑战。生理性适应机制，如体重减轻诱导的脂肪细胞细胞外基质重塑、能量消耗减少、神经内分泌适应以及肠道激素信号改变等，常常驱动体重的再次增加。这对于孕前停药后进入妊娠期的女性而言尤为关键，因为妊娠期体重增加（GWG）过多本身就会升高产后体重滞留和未来肥胖的风险。指南建议肥胖女性将GWG限制在5至9公斤。

因此，停用GLP-1RA后的体重管理策略，包括过渡到被认为妊娠期使用更安全的药物（如胰岛素或二甲双胍）以及密切监测GWG，都显得至关重要。

Summary

肥胖是女性生殖健康的一项重大挑战。肠促胰素类药物除了在治疗肥胖和糖尿病方面具有已知疗效外，还对生殖轴产生多维度的积极影响，凸显了其在孕前保健中的潜在治疗价值。然而，尽管近期一些研究表明孕前乃至孕早期暴露于这些药物的风险可能低于最初担忧，但关于其安全性、致畸性以及最佳停药时机的数据仍然匮乏。

Conflict of Interest

作者声明了与多家制药公司（包括诺和诺德、礼来等）存在的利益关系，如演讲荣誉和顾问委员会成员身份。