综述：铁死亡与口腔癌：利用铁驱动的细胞死亡机制开发创新治疗策略

《Journal of Bio-X Research》：Ferroptosis and Oral Cancer: Leveraging Iron-Driven Cell Death for Innovative Therapeutic Strategies

　　铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）通过调控PUFA合成、脂质过氧化、铁代谢及GPX4抗氧化系统参与癌症治疗。靶向RAS、NRF2、mTOR等信号通路及开发新型药物递送系统（如纳米颗粒、水凝胶）可增强疗效。临床应用需结合阶段特异性策略，如抑制早期癌前病变中的ferroptosis，诱导晚期耐药肿瘤的ferroptosis以克服治疗抵抗。

　　### 铁死亡在癌症治疗中的潜力与挑战

铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，其特点是依赖铁元素的脂质过氧化反应以及特定的形态学变化。这种过程受到多个关键机制的调控，包括多不饱和脂肪酸（PUFA）的合成、脂质过氧化、铁代谢以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抗氧化系统。由于其在调节细胞氧化还原平衡和代谢状态方面的独特作用，铁死亡在癌症细胞中表现出较高的敏感性，这使得它成为一种有前景的治疗策略，特别是在针对那些对传统治疗方式具有抗性的癌细胞时。

在癌症治疗领域，铁死亡被视作一种新的干预手段，因为它能够有效破坏那些对凋亡和传统疗法产生抗性的细胞。铁死亡的诱导可以通过多种药物实现，如索拉非尼、顺铂和他汀类药物。这些药物通过不同的机制影响细胞的代谢和抗氧化能力，从而增强治疗效果。然而，铁死亡的调控并非单一过程，而是与细胞内的多种信号通路和代谢状态紧密相关。因此，理解铁死亡的分子机制及其在不同环境下的功能对于开发更有效的治疗策略至关重要。

### 铁死亡的分子机制

铁死亡的核心机制之一是脂质过氧化，这一过程在细胞膜中尤为显著。PUFA由于其分子结构中的双键，使得它们容易发生氧化反应。这种氧化反应可以通过酶促反应和非酶促反应两种方式发生。酶促反应主要由细胞色素P450氧化还原酶（POR）和脂氧合酶（ALOXs）介导，而非酶促反应则依赖于费托反应，其中铁离子催化过氧化物形成自由基，从而引发脂质过氧化。在缺乏GPX4的情况下，这些自由基会进一步加剧脂质过氧化过程，导致细胞死亡。

铁代谢在铁死亡中扮演着至关重要的角色。细胞外的亚铁离子通过转铁蛋白（TF）进入细胞，并通过转铁蛋白受体1（TFR1）识别后被摄取。一旦进入细胞，这些铁离子会被储存在铁蛋白中，而铁蛋白的降解则释放出细胞内的铁，从而促进铁死亡。此外，一些膜结合蛋白如STEAP3和SLC11A2参与了铁离子的摄取和释放，这些蛋白的异常表达可能会影响铁死亡的敏感性。因此，铁代谢的调控是铁死亡发生的关键因素之一。

### 抗氧化系统的角色

GPX4是铁死亡的重要抑制因子，它通过将脂质过氧化物转化为脂质醇来防止铁死亡的发生。GPX4的活性依赖于硒半胱氨酸，这一特殊的氨基酸在GPX4的活性中心起着至关重要的作用。因此，任何影响GPX4活性的机制都可能成为铁死亡调控的关键点。然而，肿瘤细胞可以通过多种方式绕过GPX4的依赖，例如利用其他抗氧化系统，如二氢蝶呤还原酶（DHODH）和辅酶Q10（CoQH2）或GTP环水合酶1（GCH1）和四氢生物蝶呤（BH4）等，这些系统提供了另一种抵抗铁死亡的途径。

此外，铁死亡还与细胞膜的修复机制有关。当细胞膜受到损伤时，修复系统如内吞体分选复合物III（ESCRT-III）会参与膜修复，防止铁死亡的最终阶段——膜破裂。ESCRT-III的某些亚基如CHMP5和CHMP6在铁死亡过程中起着关键作用，它们的表达水平可能影响细胞对铁死亡的敏感性。因此，细胞膜的修复能力在铁死亡的发生过程中同样不可忽视。

### 铁死亡与癌症相关信号通路的相互作用

铁死亡与多种癌症相关的信号通路相互作用，包括RAS、NRF2、mTOR、缺氧和TP53等。RAS信号通路在铁死亡中具有双重作用，既可能促进铁死亡，也可能通过增强抗氧化防御来抑制其发生。NRF2则主要通过调控下游基因，如ROS解毒酶、GSH代谢和铁代谢相关基因，来增强细胞对铁死亡的抵抗能力。mTOR信号通路则通过影响SLC7A11和GPX4的表达，调控铁死亡的发生。缺氧条件下的HIFs（缺氧诱导因子）同样可以影响铁死亡的敏感性，通过改变细胞的代谢状态和铁的分布来调节其发生。

TP53在铁死亡中也发挥着重要作用，它可以通过抑制SLC7A11的表达来促进铁死亡的发生。然而，TP53的调控是复杂的，其作用可能因细胞环境的不同而变化。因此，理解TP53在铁死亡中的具体机制对于开发靶向治疗策略至关重要。

### 铁死亡在口腔癌中的应用

在口腔癌（OSCC）的治疗中，铁死亡的诱导和抑制都具有重要意义。铁死亡的诱导可以通过多种药物实现，如索拉非尼、顺铂和他汀类药物。这些药物通过不同的机制影响细胞的代谢和抗氧化能力，从而增强治疗效果。例如，索拉非尼通过抑制系统Xc?，增加细胞内的铁含量，从而诱导铁死亡。顺铂则通过降低GSH的水平，导致GPX4的失活，进而引发铁死亡。

然而，铁死亡的抑制同样重要，特别是在某些情况下，铁死亡可能对健康组织造成损害。例如，在肝癌治疗中，抑制铁死亡可以减少由铁过载引起的氧化应激和组织损伤。因此，开发有效的铁死亡抑制剂，如脂质过氧化抑制剂和铁螯合剂，对于保护正常组织免受治疗的副作用至关重要。

### 铁死亡在口腔癌治疗中的前景

铁死亡在口腔癌治疗中的应用前景广阔，尤其是在针对那些对传统治疗方式具有抗性的癌细胞时。通过诱导铁死亡，可以破坏这些细胞的抗氧化防御系统，从而提高治疗效果。然而，铁死亡的调控需要考虑多种因素，包括细胞内的铁代谢、脂质组成和抗氧化系统的活性。因此，开发针对这些因素的治疗策略，如靶向系统Xc?的药物或通过纳米颗粒等先进药物输送系统实现的局部治疗，是未来研究的重要方向。

此外，铁死亡的诱导和抑制可以与现有的治疗方式相结合，以提高治疗效果。例如，将铁死亡诱导剂与放疗或免疫治疗联合使用，可以增强治疗的协同效应，提高对肿瘤细胞的杀伤力。因此，铁死亡的调控在口腔癌的治疗中具有重要的应用价值，同时也需要进一步的研究来优化其应用效果和安全性。

### 未来的研究方向

为了更好地利用铁死亡在癌症治疗中的潜力，未来的研究应重点关注以下几个方面：首先，验证铁死亡相关的生物标志物，如GPX4和SLC7A11的表达水平，以及脂质过氧化的标志物（如MDA和4-HNE）在口腔癌患者中的变化。其次，优化针对口腔癌特殊环境的药物输送系统，如纳米颗粒、脂质体和水凝胶，以提高药物的靶向性和减少全身毒性。第三，评估铁死亡调节剂与现有治疗方案的联合应用，以探索其在临床中的最佳效果。最后，开展早期临床试验，以评估铁死亡调节剂的安全性、有效性和患者个体反应。

综上所述，铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡形式，在癌症治疗中展现出巨大的潜力。通过深入研究其分子机制和与癌症相关信号通路的相互作用，可以为开发更有效的治疗策略提供理论基础。同时，结合先进的药物输送技术和现有的治疗手段，有望在口腔癌的治疗中实现更好的疗效和更低的副作用。