S100A8在急性髓系白血病进展与造血再生中的关键作用及机制研究

　　本研究聚焦炎症因子S100A8在急性髓系白血病（AML）微环境中的调控机制。研究人员通过体内外实验证实间充质基质细胞（MSCs）来源的S100A8通过TLR4/PI3K/Akt通路促进AML进展，同时抑制造血干细胞（HSCs）再生。该研究为靶向微环境炎症的AML治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）始终是临床治疗面临的重要挑战。尽管化疗和造血干细胞移植等技术不断进步，但AML患者的长期生存率仍不理想。近年来，科学家们逐渐认识到骨髓微环境（niche）在白血病发生发展中的关键作用，特别是炎症微环境对白血病细胞和正常造血干细胞的调控机制成为研究热点。然而，微环境中具体哪些炎症因子参与调控、通过什么机制发挥作用，这些问题尚未得到充分阐明。

该研究发表于《Blood Advances》，为了深入探索骨髓微环境中炎症因子对AML进展和造血再生的双重调控作用，研究人员综合运用了多种先进技术方法。研究首先通过临床样本分析发现AML患者骨髓间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSCs）中S100A8表达异常；进而利用基因敲除小鼠模型（MLL-AF9 AML模型）开展体内功能验证；通过体外共培养实验、信号通路抑制剂干预（PI3K/Akt通路）以及分子机制研究（包括TLR4受体结合实验）揭示了S100A8的作用机制；此外还采用造血干细胞功能检测（长期造血重建实验）和MSCs分化潜能评估（成骨分化实验）等多维度技术手段。

研究结果部分，第一个重要发现是"AML微环境中MSCs的S100A8表达失调"。通过对临床样本和小鼠模型的分析，研究人员发现AML骨髓微环境中的MSCs高表达炎症因子S100A8，这为后续功能研究奠定了基础。

在"S100A8促进AML细胞增殖"部分，研究通过体外实验证实，上调MSCs中S100A8表达能够显著增强AML细胞的增殖能力，而敲除S100A8则抑制白血病细胞生长，首次直接证明了S100A8对AML进展的促进作用。

最为引人注目的发现体现在"敲除S100A8延长AML小鼠生存期"部分。在MLL-AF9诱导的AML小鼠模型中，特异性敲除MSCs中的S100A8基因显著延长了小鼠的总体生存时间，并减少了白血病细胞在各组织的浸润，这表明靶向S100A8可能成为AML治疗的新策略。

机制研究方面，"S100A8通过TLR4/PI3K/Akt通路发挥作用"部分揭示了分子作用机制。研究发现S100A8通过结合白血病细胞表面的Toll样受体4（TLR4），激活下游的PI3K/Akt信号通路，从而促进白血病细胞增殖和存活。

关于对正常造血的影响，"S100A8缺失暂时影响HSCs但促进长期恢复"部分展示了有趣的双向调控作用。虽然敲除S100A8会导致造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）数量出现短暂下降，但在应激状态下反而促进了长期造血恢复，这表明S100A8对正常造血干细胞功能具有抑制作用。

最后，"S100A8抑制MSCs成骨分化和osteopontin表达"部分阐明了其对微环境功能的影响。研究发现S100A8能够抑制MSCs向成骨细胞分化，并降低osteopontin（一种重要的造血支持因子）的表达，从而破坏支持正常造血干细胞的功能微环境。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次系统揭示了骨髓微环境中炎症因子S100A8在AML进展和造血再生中的双重作用机制。一方面，S100A8通过激活TLR4/PI3K/Akt信号通路促进白血病细胞增殖；另一方面，它通过抑制MSCs的成骨分化和osteopontin表达，破坏正常造血微环境。这一发现不仅深化了对白血病微环境炎症调控机制的理解，更重要的是为AML治疗提供了新的思路——靶向S100A8可能同时实现抑制白血病进展和促进造血再生的双重效果，具有重要的临床转化价值。研究还讨论了未来可能的研究方向，包括开发S100A8特异性抑制剂、探索其与其他微环境因子的协同作用等，为后续研究指明了方向。