基于循环肿瘤DNA的分子残留病灶检测在早期子宫癌术后监测中的应用与预后价值研究

　　本综述深入探讨了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在早期子宫癌（UC）术后管理中的革新性应用。研究证实，采用个体化肿瘤知情（Signatera）检测技术，ctDNA状态可作为预测无复发生存期（RFS）的独立预后指标（HR=25.4, P=0.0009），其灵敏度达100%，能较影像学提前中位3.1个月预警复发。该技术为辅助治疗（AT）决策提供分子依据，有望实现治疗精准降级或升级，具有重要临床转化价值。

　　

Abstract

Purpose

临床决策中早期子宫癌（UC）术后辅助治疗通常由临床病理风险因素指导。本研究旨在分析循环肿瘤DNA（ctDNA）作为早期UC患者预后生物标志物的潜力，以解决个体化风险分层和治疗监测的临床需求。

Methods

研究回顾性分析61例早期UC患者的233个血浆时间点数据，采用经临床验证的个体化肿瘤知情ctDNA检测技术（Signatera，Natera公司）评估ctDNA状态及动态变化，并分析其与无复发生存期（RFS）的关联。

Results

术后ctDNA阳性与RFS显著缩短相关（风险比[HR] 7.6; P=0.003），根治性治疗后更为显著（HR 25.4; P=0.0009）。所有复发患者均在复发前或复发时呈现ctDNA阳性，而持续ctDNA阴性患者均未出现复发。多因素分析显示ctDNA是相比其他临床病理及分子风险因素更具显著性的复发预测指标。

Conclusion

研究表明ctDNA监测在早期UC术后及辅助治疗场景中具有可行性，结合其他风险因素可优化高危患者识别、个体化监测策略及治疗决策。

Introduction

子宫癌是美国最常见且致死率最高的妇科恶性肿瘤，2025年预计新增69,120例并导致13,860例死亡。约三分之二患者确诊时为早期疾病，手术预后良好，但仍有13%-17%患者出现复发。传统基于GOG和PORTEC标准的临床病理特征风险分层存在局限性，分子分型（如TCGA四分类）虽具预后价值但仍需更精准工具。ctDNA作为液体活检标志物在多种实体瘤中展现预后价值，可较影像学提前预警复发。

Methods

Patient Population and Study Design

多机构回顾性研究纳入61例I/II期UC患者，根据临床实践采集血浆样本。高风险组包括高级别组织学类型（浆液性、透明细胞等）及II期患者，中危组依据GOG-249标准界定。患者分为辅助治疗组（n=47）和观察组（n=14），ctDNA检测时间窗分为术后（辅助治疗前/术后2.5个月内）、根治性治疗后（治疗后0-3个月/术后2.5-8.5个月）和监测期。

Personalized ctDNA Testing

采用Signatera检测技术，通过肿瘤组织全外显子测序（WES）筛选16个患者特异性体细胞单核苷酸变异（SNV），血浆中≥2个SNV超出阈值判定为ctDNA阳性，浓度以平均肿瘤分子数（MTM）/mL报告。

Statistical Analysis

主要终点为RFS，采用Kaplan-Meier法、Firth校正和Fisher精确检验进行统计分析。

Results

Patient and Tumor Characteristics

队列中96.7%为I期患者，术后总体ctDNA检出率16%。中位首次采血时间术后1.6个月，平均每患者4.3次检测。辅助治疗组中60%为高风险患者，治疗方式包括放疗（17例）、化疗（11例）及放化疗联合（19例）。

Postoperative ctDNA Positivity Is Associated With Worse RFS

术后ctDNA阳性患者（n=4）RFS显著较差（HR 7.6, P=0.003）。野生型TP53和MMR缺陷患者中，ctDNA阳性均显示RFS显著缩短。双变量分析证实术后ctDNA状态是唯一与RFS显著相关的生物标志物（P=0.01）。

ctDNA Positivity After Definitive Therapy and After AT Is Associated With Worse RFS

辅助治疗后ctDNA阳性患者（n=4）全部复发，阴性者（n=11）均未复发（HR 25.4, P=0.0009）。观察组中ctDNA阳性者复发率100%（3/3），持续阴性者无复发。治疗期间ctDNA持续阳性或转阳患者RFS显著差于清除或持续阴性者（P=0.006）。监测期ctDNA阳性与复发强烈相关（P<0.0001）。

Patient-Specific Disease Course Highlights the Utility of Longitudinal ctDNA Monitoring

通过肉瘤、高风险及中危患者案例展示ctDNA动态变化与影像学结果的关联：患者1放疗后ctDNA持续阳性伴影像学进展；患者14治疗中ctDNA清除后持续无病；患者48术后阳性、治疗中升高后复发，免疫治疗实现ctDNA清除；患者54持续阴性无复发；患者59阴性转阳性后复发，治疗后清除。

Discussion

本研究首次大规模验证肿瘤知情ctDNA检测在早期UC中的预后价值。ctDNA状态在术后及根治治疗后均显着预测RFS，其效能超越TP53、MMR等传统分子标志物。ctDNA动态变化可反映治疗反应，持续阳性或转阳提示预后不良。所有复发患者均出现ctDNA提前预警（中位领先时间3.1个月）。当前基于临床病理的辅助治疗决策存在局限性，ctDNA整合有望优化风险分层，避免过度治疗或治疗不足。研究局限性包括样本量适中、随访时间不足评估总生存期及非标准化采样时间。结论支持开展前瞻性试验验证基于ctDNA的治疗干预策略。