腹膜后高分化脂肪肉瘤组织学亚型向去分化脂肪肉瘤的临床与基因组演进研究

　　本研究发现腹膜后高分化脂肪肉瘤（WDLS）存在三种组织学亚型（脂肪瘤样、硬化/黏液样、早期去分化），其疾病特异性死亡（DSD）和向去分化脂肪肉瘤（DDLS）转化风险存在显著差异，且伴随MDM2和CDK4基因拷贝数升高。该研究为WDLS的精准预后评估及临床试验分层提供了重要依据。

　　

Abstract

腹膜后高分化脂肪肉瘤（Well-Differentiated Liposarcoma, WDLS）存在多种组织学亚型，但其与临床结局、基因组差异以及向去分化脂肪肉瘤（Dedifferentiated Liposarcoma, DDLS）转化的关联尚未明确。本研究通过分析276例原发性腹膜后WDLS和353例DDLS患者数据，结合基因组探索性分析，揭示了不同亚型的临床及分子特征。

Introduction

腹膜后WDLS是一种局部侵袭性强但罕见转移的肿瘤，特征为12号染色体q13-15区域扩增，包含MDM2、CDK4和HMGA2等癌基因。手术切除是主要治疗手段，但局部复发率高达5年40%和15年60%，导致15年疾病特异性死亡率达30%。WDLS可进展为更具侵袭性的DDLS。既往研究表明WDLS存在异质性，尤其是硬化程度可能与预后不良相关，但具体组织病理学特征的临床和基因组意义尚未系统阐述。

Methods

Patient Cohort

研究纳入1982年7月至2021年7月期间在Memorial Sloan Kettering Cancer Center接受手术切除的16岁及以上原发性腹膜后WDLS或DDLS患者。所有WDLS标本经肉瘤病理专家复核，并将46例疑难病例重新评估。

Histopathologic Review

WDLS亚型定义为：1. 脂肪瘤样：大小不一的脂肪细胞伴偶见非典型细胞；2. 炎症型：显著淋巴细胞/浆细胞浸润；3. 硬化型：非典型基质细胞和脂肪母细胞伴纤维化/分隔；4. 黏液样：丰富黏液样间质；5. 早期去分化：WDLS区域内局灶性梭形/多形性细胞簇或<10%的去分化区域。最终将WDLS分为三组：脂肪瘤样（含炎症型）、硬化/黏液样（无早期去分化）、早期去分化（含任何早期去分化证据）。去分化区域≥10%的肿瘤归类为DDLS。

Clinical Characteristics and End Points

主要预测变量为组织学亚型，其他包括年龄、性别、肿瘤最大直径、切除边缘、放疗/化疗情况。切除边缘定义为：R0（宏观完整切除）、R1（宏观完整但微观残留）、R2（宏观残留）。主要结局为疾病特异性死亡（DSD）、局部复发（LR）及去分化转化。

Exploratory Genomic Analysis

对140例患者进行MSK-IMPACT靶向测序，分析MDM2和CDK4的拷贝数对数比（CNLR）和基因组改变比例（FGA）。使用正常样本池作为参照，通过BioMart R包定位基因并计算CNLR。

Statistical Methods

分类变量采用Fisher精确检验，连续变量采用Kruskal-Wallis检验。累积发病率使用竞争风险模型计算，差异评估采用Gray检验和Fine-Gray回归。P值<0.05视为显著。

Results

Disease-Specific Death

中位随访8.1年，221例（35%）死于疾病。多变量分析显示，与脂肪瘤样亚型相比，硬化/黏液样（HR 3.2, P=0.005）、早期去分化（HR 5.3, P<0.001）和DDLS（HR 9.6, P<0.001）的DSD风险显著更高。肿瘤大小>23cm和R1/R2边缘也是独立风险因素。早期去分化与DDLS的DSD发生率无显著差异，但DDLS的死亡时间更短（HR 2.2, P=0.004）。

LR, Distant Recurrence, and Dedifferentiation

排除R2切除患者后，304例（51%）出现局部复发。早期去分化（HR 2.4, P=0.003）和DDLS（HR 3.4, P<0.001）的LR风险更高，但硬化/黏液样亚型无显著差异（HR 1.5, P=0.13）。男性性别和R1边缘也与LR相关。远处转移罕见，仅见于非脂肪瘤样亚型和DDLS。WDLS中55例（20%）出现去分化转化，5年累积发生率分别为脂肪瘤样2.1%、硬化/黏液样7.4%、早期去分化26%。多变量分析证实非脂肪瘤样亚型和年龄≤60岁是去分化的独立预测因素。

Exploratory Genomic Analysis

140例测序样本中，41例为WDLS（11例脂肪瘤样、21例硬化/黏液样、9例早期去分化）。MDM2扩增见于91%脂肪瘤样、95%硬化/黏液样和100%早期去分化肿瘤；CDK4扩增见于64%脂肪瘤样、95%硬化/黏液样和100%早期去分化肿瘤。DDLS的MDM2 CNLR（中位数3.9 vs 3.2, P<0.001）、CDK4 CNLR（中位数3.6 vs 2.6, P<0.001）和FGA（0.10 vs 0.02, P<0.001）均显著高于WDLS。与非脂肪瘤样WDLS相比，脂肪瘤样亚型的CNLR显著更低（MDM2: 1.8 vs 3.3–3.8; CDK4: 1.6 vs 2.8–3.1）。早期去分化与DDLS的CNLR无显著差异，但DDLS的FGA更高（0.10 vs 0.02, P=0.02）。

Discussion

WDLS的组织学异质性与临床行为密切相关。非脂肪瘤样亚型（硬化/黏液样和早期去分化）具有更高的DSD和去分化风险，其基因组特征（如MDM2/CDK4高拷贝数）与DDLS相似。脂肪瘤样亚型中CDK4二倍体比例较高（36%），可能解释其惰性行为。本研究结果对术前放疗策略和临床试验设计具有启示意义：脂肪瘤样患者长期生存率高，应优先减少治疗毒性；而非脂肪瘤样患者可能受益于积极干预。研究局限性包括单中心回顾性设计、肿瘤取样偏差以及靶向测序的基因组覆盖限制。未来需通过多机构共识统一亚型定义，并采用全基因组测序深入探索进展机制。

Acknowledgment

感谢Jessica Moore在文稿、表格和图表编辑方面的协助。