药物毒性评估新策略：基于定量结构-毒性关系（QSTR）的大鼠急性毒性预测模型及其环境应用

　　本综述系统阐述了利用定量结构-毒性关系（QSTR）模型替代传统体内/体外实验进行药物毒性评估的创新方法。研究基于702种药物对大鼠的口服半数致死剂量（LD50）数据，开发了符合OECD准则的PLS模型，通过智能共识预测（ICP）提升模型预测能力，并成功应用于DrugBank数据库筛查。该工作为药物安全评估提供了符合3R原则（减量、优化、替代）的高效计算毒理学方案。

　　

Highlights

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  采用二维分子描述符构建了基于偏最小二乘法（PLS）的定量结构-毒性关系（QSTR）模型

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  所有模型严格遵循经济合作与发展组织（OECD）准则

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  通过智能共识预测（ICP）显著提升模型预测性能

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  电负性、脂溶性和特定官能团（如吡咯结构和叔胺基团）是影响大鼠毒性的关键分子特征

Section snippets

毒性数据集收集与制备

从既往文献中系统收集了702种人用和兽用药物对大鼠的半数致死剂量（LD₅₀）数据，涵盖抗生素、降糖药、类固醇、质子泵抑制剂、COX-2抑制剂等多种药理类别。数据集严格遵循OECD准则第一条要求，确保数据的可靠性与标准化。

基于PLS的QSTR建模

研究成功建立了四个QSTR模型（M1-M4），均包含12个描述符和3-4个潜变量。通过多重验证指标（如决定系数R²）证实模型具有优异的稳健性与预测能力。智能共识预测（ICP）进一步整合各模型优势，显著提升了对未知化合物毒性的预测精度。

Conclusions

本研究开发的PLS-QSTR模型成功实现了对702种药物大鼠毒性的精准预测。模型采用简易的2D描述符体系，符合OECD指导原则，并通过ICP技术强化了预测效能。验证结果表明，该方法可有效替代传统动物实验，为药物安全评估提供符合3R原则的高通量计算解决方案，对填补毒性数据空白和促进绿色药物研发具有重要意义。