多发性骨髓瘤双特异性抗体（BsAbs）与CAR T细胞疗法的序贯治疗策略：现状与挑战

　　这篇综述深入探讨了复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中免疫疗法（包括CAR T和BsAbs）的序贯使用策略。文章指出，连续使用靶向BCMA的疗法会导致疗效下降，而换用非BCMA靶点（如GPRC5D）的BsAb（如talquetamab）则可维持较高反应率。此外，BsAb使用可能影响CAR T产品的制备，需谨慎安排治疗顺序。

　　

BsAbs Before CAR T-Cell Therapy

既往使用双特异性抗体（BsAbs）对CAR T细胞疗法结局的影响受到多个因素调控，包括靶抗原一致性（序贯治疗靶向相同抗原）、治疗背景和治疗持续时间等。在CARTITUDE-2研究的20例既往接受过抗BCMA治疗的患者中，cilta-cel的总缓解率（ORR）为57%，远低于BCMA初治CARTITUDE-1队列的97%。此外，无进展生存期（PFS）缩短至5.3个月，缓解持续时间（DOR）为8.2个月。真实世界数据也显示，既往接受抗BCMA治疗（多为抗体药物偶联物）的患者使用ide-cel的结局较差。这种不良结局可能是多因素造成的，部分原因在于长期抗BCMA BsAb治疗导致BCMA耐药肿瘤克隆的出现。约40%在接受抗BCMA BsAb治疗后疾病进展的患者中，可观察到BCMA蛋白胞外域突变或编码BCMA的TNFRSF17基因双等位缺失，这两种情况均可能导致后续抗BCMA CAR T细胞疗法耐药。有趣的是，即使短期使用抗BCMA BsAb也可能导致骨髓瘤细胞BCMA蛋白表达下降，但其临床影响尚不明确。

相比之下，使用靶向不同抗原的talquetamab（抗GPRC5D）可获得与历史BCMA初治队列相当的结果。一项多中心回顾性研究显示，cilta-cel之前使用talquetamab的ORR约为60%，且95%的患者对后续抗BCMA CAR T细胞疗法有反应。对于在cilta-cel之前立即使用talquetamab的患者，talquetamab相关的皮肤和胃肠道毒性大多不会干扰CAR T细胞疗法的实施，并且在60%的患者中得到缓解。这些发现表明，CAR T细胞疗法前短期使用talquetamab可能是安全的，并且不会损害抗BCMA CAR T细胞疗法的短期疗效。但需要更长的随访时间来评估这种情况下缓解的持久性。

需要注意的是，在单采前使用抗BCMA和抗GPRC5D BsAbs均会增加CAR T细胞疗法制备失败或产品不合格的风险。因此，应避免在紧邻单采前使用这些治疗，如果可行，阶梯给药应在单采后开始。

BsAbs After CAR T-Cell Therapy

多项研究探索了抗BCMA BsAbs（包括teclistamab和elranatamab）在既往接受过BCMA CAR T细胞疗法的患者中的疗效。结果非常一致，这些队列的ORR约为50%。在MajesTEC-1的C队列中，teclistamab的ORR为52.5%，其中30%的患者达到完全缓解。同样，对多项elranatamab试验患者的汇总分析显示，既往接受BCMA CAR T细胞疗法患者的ORR为53%。尽管这些发现表明靶向BCMA的BsAbs可以在部分既往接受BCMA CAR T细胞疗法的患者中诱导缓解，但需要认识到这些BCMA经治队列的结局差于BCMA初治患者（teclistamab在初治患者中ORR为63%；elranatamab在MagnetisMM-3中为71%）。

随着数据的成熟，几个重要问题浮现出来。例如，末次抗BCMA治疗至开始抗BCMA BsAb治疗的时间对结局的影响仍不确定。一项多中心研究注意到，若在末次BCMA治疗后9个月内开始BCMA BsAb治疗，则PFS较差，而其他研究未显示这种关联。同样，基线BCMA表达对BsAb治疗反应的影响仍是积极研究的领域。

这些挑战引发了人们对抗原靶点转换策略的兴趣。在MonumenTAL-1研究中，talquetamab在既往接受BCMA CAR T细胞疗法患者（ORR 72%）和BCMA CAR T细胞初治患者（ORR 72%）中表现出相当的疗效。CAMMA-2研究中的cevostamab也观察到类似结果，73%的既往CAR T细胞疗法患者出现反应，与无既往BCMA暴露患者的结局相当。值得注意的是，尽管既往接受BCMA CAR T细胞疗法患者中只有37%的骨髓瘤细胞有BCMA表达，但仍观察到了这些反应，这凸显了靶向不相关抗原方法的有效性。

Sequencing BsAb and CAR T-Cell Therapies

多项研究评估了在BCMA导向的BsAbs之后使用talquetamab的效果，结果表明这些患者的结局较差。但值得注意的是，与前一次BsAb治疗间隔时间较长的患者结局更好。相比之下，关于接受序贯BCMA导向CAR T细胞疗法患者结局的数据非常有限。正在进行的评估靶向GPRC5D的CAR T细胞疗法产品的预期研究正在招募既往接受BCMA CAR T细胞疗法的患者，这将为这种序贯方法的有效性提供重要见解。

Summary

数据表明，尽管序贯BCMA导向疗法仍可在部分患者中引发反应，但这种情况下后续免疫疗法的疗效低于BCMA初治患者。相反，换用非BCMA BsAb（如talquetamab）可获得与BCMA初治 setting 相当的缓解率，使得该策略更具吸引力。正在进行的预期研究继续评估免疫疗法的最佳序贯使用。