基于二代测序的靶向治疗在晚期癌症中的临床疗效与安全性：一项系统评价与荟萃分析

　　本研究针对晚期癌症患者经NGS指导的匹配靶向治疗(MTTs)疗效不明确的问题，系统分析了30项RCTs（7,393例患者）。结果显示MTTs联合标准治疗(SOC)可显著改善无进展生存期(PFS)（HR=0.66）和部分癌种总生存期(OS)，但增加≥3级不良事件风险(RR=1.36)，为晚期癌症精准治疗提供了循证依据。

　　

随着精准医学时代的到来，下一代测序(next-generation sequencing, NGS)技术正在深刻改变晚期癌症的治疗格局。通过检测肿瘤特异性基因组变异，NGS为患者匹配靶向治疗(matched targeted therapies, MTTs)提供了可能。尽管MTTs在早期癌症中显示出明确获益，但在复发或转移性晚期癌症中的疗效和安全性仍存在争议。晚期患者通常经历过多种系统治疗，肿瘤异质性更强，耐药机制更复杂，这使得靶向治疗在这些患者中的应用价值亟待验证。为了回答这一关键临床问题，研究团队在《Clinical Oncology》发表了这项系统评价与荟萃分析。

研究团队通过系统检索CENTRAL、MEDLINE、EMBASE等数据库（截至2024年10月30日），纳入比较NGS指导的MTTs（单药或联合标准治疗[SOC]）与单独SOC的随机对照试验(RCTs)。研究重点关注至少接受过一线系统治疗后进展的晚期实体瘤和血液肿瘤患者。主要结局指标包括无进展生存期(progression-free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)和≥3级不良事件。采用DerSimonian-Laird随机效应模型进行荟萃分析。

方法学要点：研究团队通过系统检索多个数据库（截至2024年10月30日），纳入30项RCTs共7,393例晚期癌症患者，涵盖8种不同癌症类型。采用随机效应模型进行荟萃分析，主要评估PFS、OS和安全性指标。

结果

背景

研究背景凸显了精准肿瘤学领域的关键矛盾：虽然NGS技术能够识别可操作的基因组靶点，但MTTs在晚期癌症环境中的临床价值需要更高级别的证据支持。

方法

通过系统性的文献检索和筛选，最终纳入30项符合标准的RCTs，共包含7,393例患者。这些研究涵盖了八种不同的癌症类型，为中位随访时间12至62.3个月的疗效和安全性评估提供了充足数据。

结果

主要发现显示MTTs治疗使疾病进展风险显著降低34%（风险比[HR] = 0.66；95%置信区间[CI]：0.59–0.73）。然而，OS获益呈现出不同的模式：MTTs单药治疗未显示一致的OS获益（HR = 0.93；95% CI：0.85–1.01），但当MTTs与SOC联合时，OS得到显著改善（HR = 0.84；95% CI：0.75–0.95）。这种获益具有明显的肿瘤类型特异性：在前列腺癌和尿路上皮癌患者中观察到OS改善，而在乳腺癌和卵巢癌患者中，联合方案仅带来PFS获益而未转化为OS优势。安全性分析显示，与SOC相比，MTTs特别是联合方案显著增加了毒性风险（相对风险[RR] = 1.36；95% CI：1.15–1.61）。

结论

NGS指导的MTTs显著改善晚期癌症患者的PFS，尤其是在与SOC联合使用时。OS获益则表现出肿瘤类型特异性，强调需要根据癌症类型制定个体化治疗策略。MTTs相关的毒性增加凸显了谨慎患者选择的重要性。

讨论

研究表明，将NGS指导的MTTs整合到晚期癌症管理中具有明确的临床价值，但需要权衡疗效获益与毒性风险。证据质量评为中等，主要受限在于性能偏倚和检测偏倚。这些发现支持在晚期或复发性癌症患者中常规整合基因组分析，同时强调需要进一步研究以优化患者选择策略和毒性管理方法。

研究的重要意义在于为NGS指导的靶向治疗在晚期癌症中的应用提供了迄今为止最全面的证据支持，为临床实践指南的制定和精准医疗政策的实施提供了关键依据，同时指出了未来研究需要关注的方向。