无监督机器学习能够识别正常压力脑积水患者脑脊液动态功能障碍的临床相关模式

《Clinical Microbiology and Infection》：Unsupervised machine learning identifies clinically relevant patterns of CSF dynamic dysfunction in normal pressure hydrocephalus

　　本研究采用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）分析首发抑郁障碍（FED）患者的低频振荡振幅（ALFF）和功能连接（FC）异常，发现患者右侧 fusiform gyrus 和 parahippocampal gyrus 的 ALFF 值显著升高，右侧 parahippocampal gyrus 与 precentral gyrus 的 FC 增强而与脑干 FC 减弱，且 FC 值与 HAMD-17 评分正相关。

　　抑郁症是一种常见的心理障碍，其主要特征包括持续的负面情绪和兴趣丧失。在中国，抑郁症的终生患病率约为3.4%，而全球范围内的患病率则为5.3%。由于其高发病率、复发率和死亡率，抑郁症对医疗系统构成了显著的负担。然而，目前抑郁症的诊断仍主要依赖主观评估，如临床访谈和评分量表，这可能导致误诊，进而影响治疗效果，甚至导致治疗抵抗性抑郁症的发生。因此，开发一种客观的抑郁症早期诊断方法显得尤为重要。

近年来，静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）作为一种非侵入性的工具，被广泛用于研究大脑功能的变化，并在抑郁症研究中展现出巨大潜力。rs-fMRI能够捕捉大脑在没有特定任务要求时的自发活动，为探索抑郁症的神经机制提供了新的视角。其中，低频波动幅度（ALFF）和功能连接（FC）是rs-fMRI研究中常用的两个指标。ALFF用于评估每个体素的自发神经活动强度，而FC则用于分析不同脑区之间的功能联系。通过结合ALFF和FC分析，研究人员可以更全面地理解抑郁症患者的脑功能变化。

本研究聚焦于首次发作且未接受治疗的抑郁症患者（FED），探讨其在rs-fMRI下的ALFF和FC变化。研究纳入了66名FED患者和66名健康对照组（HCs），两组在性别、年龄和教育水平方面没有显著差异。所有参与者均为右利手，年龄范围为18至55岁。FED患者的汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）得分高于7分，而HCs的得分低于7分。研究排除了有严重神经系统疾病、酒精或药物滥用史以及不适合进行磁共振成像（MRI）的参与者。所有参与者均签署了知情同意书，并且研究已获得伦理委员会的批准。

rs-fMRI数据采集使用了3.0特斯拉的GE Signa HDxt MRI设备，配备8通道头部线圈。为了排除脑部有机病变，如脑梗死和脑出血，研究还采用了常规的T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）和液体衰减反转恢复（Flair）序列。rs-fMRI的扫描参数包括重复时间（TR）为2000毫秒，回波时间（TE）为30毫秒，翻转角为90度，矩阵大小为64×64，视野（FOV）为240毫米×240毫米，共33个层面，层厚为4.0毫米，总扫描时间为500秒（250个体积）。在扫描过程中，参与者被要求保持清醒，闭眼放松，并避免入睡。

rs-fMRI数据的预处理采用了DPARSF版本2.3进行。首先，每个受试者的前10个体积被丢弃，以消除扫描开始阶段的信号不稳定。随后，对个体功能图像进行了切片时间校正和头部运动校正。根据标准，排除了因翻译、旋转或帧间位移超过阈值（>2毫米翻译，>2度旋转，>0.5毫米帧间位移）而被认为运动过大的受试者。经过切片时间校正和头部运动校正后，功能图像被空间归一化到标准蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，并应用了由结构图像组织分割生成的变形场进行空间平滑（使用6毫米全宽半高（FWHM）的高斯核）。此外，还对每个体素的时间序列进行了多项干扰信号的回归分析，包括24个参数的头部运动参数、白质信号、脑脊液信号以及线性去趋势后的全局信号。最后，所有干扰信号均经过时间带通滤波处理（0.01–0.08赫兹）。

在ALFF分析方面，研究使用了DPABI软件。ALFF值被转换为Z分数，并使用4毫米FWHM的高斯滤波进行平滑处理。随后，将表现出显著ALFF差异的脑区作为感兴趣区域（ROIs），提取这些ROIs的平均时间序列，并计算其与其他脑区时间序列之间的相关系数。为了提高数据的正态性，应用了Fisher的r-to-Z转换。研究发现，FED患者在右侧梭状回和右侧海马旁回的ALFF值显著高于健康对照组（P<0.05，GRF校正）。这些结果表明，这些脑区的自发神经活动在FED患者中发生了改变，可能与抑郁症的神经机制有关。

基于ALFF结果，研究进一步分析了这些脑区的功能连接（FC）变化。当使用右侧海马旁回作为种子区域时，FED患者表现出与右侧中央前回之间的功能连接增强，而与脑干之间的功能连接减弱（P<0.05，GRF校正）。然而，当使用右侧梭状回作为种子区域时，未发现两组之间存在显著的FC差异（P>0.05，GRF校正）。这说明右侧海马旁回在FED患者中可能是一个更为关键的脑区，其功能连接的变化与抑郁症的临床表现密切相关。

进一步的偏相关分析显示，右侧海马旁回与右侧中央前回之间的功能连接值与HAMD-17评分呈正相关（r=0.314，P=0.012）。这表明，功能连接的增强可能与抑郁症症状的严重程度相关。此外，研究还发现，疾病持续时间与右侧海马旁回与右侧中央前回、右侧梭状回以及脑干之间的功能连接无显著相关性（P>0.05）。这一结果提示，某些脑区的功能连接变化可能更直接地反映抑郁症的严重程度，而非疾病持续时间。

在讨论部分，研究指出右侧梭状回和海马旁回的功能变化可能与抑郁症的神经机制有关。梭状回位于下颞叶，与情绪处理、认知调节以及视觉处理路径和记忆功能密切相关。多项rs-fMRI研究表明，梭状回的异常活动与抑郁症患者的情绪变化有关。此外，一些研究还发现，梭状回特定亚区的功能连接紊乱可能与视觉心理意象能力受损相关。这进一步支持了梭状回在抑郁症中的重要性。

海马旁回是边缘系统的一部分，参与认知任务如情景记忆。其与前额叶皮层之间存在广泛的内在连接。前额叶-边缘系统在抑郁症的认知功能障碍和情绪处理中起着关键作用，表现为负面情绪反应如绝望、内疚和悲观。中央前回作为躯体感觉和运动调节的中心，对执行功能和情绪调节至关重要。一些研究发现，抑郁症患者在中央前回的功能活动发生了改变，这可能与情绪调节障碍有关。功能连接的变化可能导致抑郁症患者出现情绪、认知和行为上的异常，这为抑郁症的神经机制提供了新的理解。

脑干在情绪调节中也发挥着重要作用。特别是位于脑干的腹侧被盖区（dorsal raphe nucleus）附近的神经核团，是5-羟色胺神经元的集中区域，与无快感、焦虑和抑郁密切相关。动物研究表明，该区域的5-羟色胺神经元活动可能影响情绪状态。此外，一些研究利用正电子发射断层扫描（PET）技术发现，治疗抵抗性抑郁症患者的脑干葡萄糖代谢异常。本研究发现，FED患者在右侧海马旁回与脑干之间的功能连接减弱，这可能与早期抑郁症的情绪和认知功能障碍有关。然而，这些结果仍需进一步验证。

研究结论指出，通过结合ALFF和FC分析，本研究揭示了FED患者在边缘系统和情绪调节相关脑区中出现的神经活动异常和功能连接紊乱。这些发现有助于理解抑郁症的发病机制和进展过程，强调了探索局部神经活动和长距离功能连接的重要性。通过分析局部和全局的大脑功能变化，研究人员可以更深入地了解抑郁症的神经基础，从而为早期诊断和干预提供新的依据。研究结果提示，这些脑区的功能异常可能成为识别FED的生物标志物，有助于开发更客观的诊断方法。

研究的资助来自多个项目，包括国家自然科学基金、广州市科技计划项目、广东省教育厅“创新与强校计划”项目以及广东省中医药管理局的科研项目。这些资金支持为研究的顺利进行提供了保障，也反映了抑郁症研究在医学和神经科学领域的重要性。通过多方面的资助和研究团队的共同努力，本研究为抑郁症的神经机制探索提供了新的视角，并可能为未来的临床干预和治疗策略提供科学依据。