甲基-2-(7-羟基-3-甲基辛基)-1,3-二甲基-4-氧杂环己-2-烯-2-羧酸作为天然且高效的抗结核先导化合物：一项结合分子对接、分子动力学、FMO和DFT分析的计算机模拟研究
《Computer Vision and Image Understanding》：Methyl 2-(7-hydroxy-3-methyloctyl)-1,3-dimethyl-4-oxocyclohex-2-enecarboxylate as a Natural and Potent Antitubercular Lead: An
in silico Study Integrating Molecular Docking, Molecular Dynamics, FMO, and DFT Analyses
编辑推荐：
抗结核候选化合物PE14和EA8通过分子对接、动态模拟及FMO分析显示PE14具有更高靶蛋白结合活性，其符合RO5规则且ADMET性质适宜，为结核病治疗提供新方向。
Fathima Asra|Kannan Vadivel|Srikanth Jeyabalan|Srilekha Chintala|Naresh Dumala
印度安得拉邦贡图尔市Vaddeswaram，Koneru Lakshmaiah教育基金会（被认定为大学）所属的KL药学院，邮编522302
摘要
目前市场上销售的抗结核药物疗效有限，且可能存在器官毒性。因此，亟需新的药物疗法来对抗结核病。甲基2-(7-羟基-3-甲基辛基)-1,3-二甲基-4-氧环己-2-烯羧酸（PE14）和(E)-3,7,11,15-四甲基十六-2-烯-1-醇（EA8）是从Ipomea sepiaria的石油醚提取物和乙酸乙酯提取物中分离出的天然抗结核先导化合物。（许多研究人员已经报道了这种植物的多种健康益处，但从中分离出的化合物的抗结核作用尚未进行系统研究。为了评估这些天然化合物的抗结核效果，我们对其与选定抗结核靶蛋白的结合亲和力进行了计算机模拟预测，并将其与共结晶配体进行了比较。此外，还预测了它们的理化性质、药代动力学以及与毒性相关的参数。选择了两个配体复合物进行分子动力学模拟，以计算250纳秒内的结合自由能。同时，还研究了FMO（自由基分子轨道）和DFT（密度泛函理论）方法。PE14符合RO5标准，并展现出良好的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。从分子对接得分（kcal/mol）来看，其与目标蛋白的结合能力优于共结晶配体及EA8。总体而言，基于分子对接研究中的配体-靶蛋白相互作用强度、分子动力学模拟中的热量变化以及电子反应性趋势（STD > PE14 > CIP > EA8），结合FMO分析和其他多参数药物可行性评估，可以认为PE14是治疗M. tuberculosis的合适抗结核先导化合物。本研究结果与我们之前关于Ipomea sepiaria的研究结果高度一致。然而，必须对合成的纯化合物进行必要的体外和体内研究，才能参与临床试验，而计算机模拟结果将有助于加速药物开发进程。
章节摘要
引言
结核病（TB）是一种古老的疾病，最早由希波克拉底（公元前460年）发现，并在古埃及木乃伊中也有发现（Bedeir, 2004）。它是全球范围内最广泛传播且死亡率最高的传染病（Obeagu和Obeagu, 2023；WHO, 2023）。Mycobacterium tuberculosis的耐药性以及现有药物的毒性是治疗该疾病的主要挑战（Sachan等人，2023；Mancuso等人，2023）。因此，需要新的药物疗法来应对这一挑战。
理化性质与药物相似性
预测了这些理化性质，因为了解这些性质对于药物开发的初期阶段至关重要（Reese等人，2024b）。使用SwissADME方法（Azzam, 2023）预测了符合RO5标准的药物类似分子的Veber和Egan药物相似性。总体而言，符合RO5标准的分子可能具有更好的口服药代动力学特性（Caminero Gomes Soares等人，2023）。
ADMET性质（药代动力学和毒性特性）
利用pkCSM网络服务器进行了相关分析
理化性质与ADMET特性
Lipinski五规则是设计和开发口服药物时需要考虑的主要标准之一（Lipinski, 2004）。该规则名称来源于其各项数值均为5的倍数。Lipinski五规则指出，理化性质主要通过简单扩散而非载体介导的转运影响药物的口服吸收（Singh和Singh, 2024）。我们预测了这些理化性质。
结论
甲基2-(7-羟基-3-甲基辛基)-1,3-二甲基-4-氧环己-2-烯羧酸的分子对接结果显示，由于其能够与特定的抗结核靶蛋白结合，因此具有潜在的抗结核作用。通过分子动力学模拟明确了其热力学性质（结合自由能），从而阐明了配体-蛋白在原子层面的结合机制。
作者贡献
Fathima Asra：资源获取、数据整理、初稿撰写、审阅与编辑、验证及数据可视化；Kannan Vadivel：概念构思、方法设计、项目管理、初稿撰写及数据可视化；Srikanth Jeyabalan：正式分析、软件应用、验证及数据可视化；Srilekha Chintala：数据整理、审阅与编辑及数据可视化；Naresh Dumala：监督指导、正式分析、验证、数据可视化及审阅与编辑
未引用的参考文献
(Reinhardt和Grubmüller, 2021; Wu等人, 2024; Srivastav等人, 2024; da Fonseca等人, 2024; Tomasiak等人, 2022; Jose等人, 2023; Ausaf Ali等人, 2014; Dong等人, 2021; Bulusu和Desiraju, 2020; Jiang等人, 2024a; Jiang等人, 2024b; Seeman, 2022; Kang等人, 2025; Sibanda等人, 2022; Jain等人, 2016; Ouma等人, 2024)
CRediT作者贡献声明
Naresh Dumala：审阅与编辑、数据可视化、验证、监督指导、正式分析。Srikanth Jeyabalan：数据可视化、验证、软件应用、正式分析。Srilekha Chintala：审阅与编辑、数据可视化、数据整理。Fathima Asra：初稿撰写、审阅与编辑、数据可视化、资源获取、概念构思。Kannan Vadivel：初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法设计利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。致谢
我们感谢KLEF生命科学主任Buchinaidu Nalluri博士和KL药学院院长Chakravarthi Guntupalli博士在研究期间给予的支持与鼓励。同时，也衷心感谢KLEF管理层为本研究提供的各项设施。利益冲突
作者声明不存在任何可能影响本文研究的财务或其他利益冲突。
人类与动物权利
本研究未使用任何动物或人类实验对象。
出版同意
不适用。
数据与材料的可用性
本研究中使用的蛋白质和数据均已妥善保存。
