综述：基于小有机分子的下一代近红外荧光探针，用于癌症诊疗

《Coordination Chemistry Reviews》：Small organic molecule-based next-generation NIR fluorescent probes for cancer theranostics

　　本文综述了小分子近红外荧光探针在癌症光动力治疗-诊断联合疗法中的进展，涵盖分子设计优化、肿瘤微环境响应机制、多模态治疗策略及当前挑战与未来方向。

　　近年来，随着癌症治疗技术的不断发展，光动力疗法（PDT）作为一种非侵入性的治疗手段，正在引起越来越多的关注。PDT通过光敏剂（PS）在特定波长光照下产生具有细胞毒性的活性氧物质（ROS），从而诱导肿瘤细胞死亡。然而，传统的PDT方法在实际应用中仍面临诸多挑战，例如可见光穿透深度有限、对氧气依赖性强、以及光敏剂的肿瘤靶向性不足等问题。为了克服这些限制，科学家们致力于开发新型的光敏剂，尤其是基于小分子有机化合物的近红外（NIR）荧光探针，它们在光动力治疗和诊断一体化（photodynamic theranostics）领域展现出巨大的潜力。

小分子有机化合物因其结构可调、合成灵活性、快速肾脏清除能力以及较低的长期毒性等优势，成为PDT研究中的重要方向。它们不仅可以用于精准的光动力治疗，还能够结合荧光成像技术，实现对肿瘤的实时监测。这种一体化的治疗策略，使得光敏剂能够在治疗过程中同步提供诊断信息，从而提升治疗的精确性和效果。此外，随着对肿瘤微环境（TME）研究的深入，越来越多的探针被设计成能够在特定条件下激活，如pH值变化、酶反应、缺氧环境或生物硫醇的存在等。这些条件响应型探针的出现，为实现更精准的肿瘤靶向治疗提供了新的思路。

在这一背景下，NIR荧光探针因其在深层组织中的高穿透能力和低背景自荧光特性，成为PDT研究的热点。特别是第二近红外窗口（NIR-II，波长范围为1000–1700 nm）的探针，因其能够提供更高的成像深度和空间分辨率，被广泛应用于体内生物医学研究。NIR-II探针不仅能够更清晰地观察肿瘤组织，还能减少对正常组织的干扰，从而提高治疗的安全性。与此同时，单分子自组装纳米探针的发展，为解决肿瘤异质性和治疗抵抗性问题提供了新的解决方案。这类探针通过多个治疗和诊断单元在单一分子框架上的共价连接，形成了一个高度整合的平台，使得PDT能够更有效地结合成像和治疗功能。

除了NIR荧光探针，科学家们还探索了多种新型光敏剂的设计策略。例如，通过优化分子结构来增强光敏剂的三重态-单重态间系间窜越（ISC）过程，从而提高其光动力效应。此外，针对不同类型肿瘤微环境的特性，研究者们开发了能够响应特定刺激的光敏剂，使其在肿瘤部位实现选择性激活。这种响应机制不仅提高了治疗的靶向性，还降低了对健康组织的毒性。与此同时，光敏剂的多功能化也成为一个重要研究方向，通过结合其他治疗方式，如光热治疗（PTT）、免疫治疗（IMT）和化学治疗（CMT），形成协同治疗策略，以增强整体疗效。

在实际应用中，光敏剂的设计和开发需要综合考虑其光物理性质、分子结构以及在体内的行为。例如，BODIPY类染料因其高吸收系数、高荧光量子产率（Φ_F > 0.8）和优异的化学稳定性，被广泛应用于荧光成像领域。通过改进其系间窜越过程，这些染料也可以被用作有效的光敏剂，用于PDT。此外，一些研究还聚焦于利用特定的化学修饰来增强光敏剂的肿瘤靶向性，使其能够更精准地定位到肿瘤细胞内部，如线粒体、溶酶体等关键细胞器，从而提高治疗效果。

光动力治疗与免疫治疗的结合，也成为一个备受关注的研究方向。由于PDT能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活机体的免疫应答，这一特性使其在癌症免疫治疗中具有独特的优势。通过将光敏剂与免疫调节分子结合，研究人员可以开发出能够同时激活免疫系统的PDT策略，从而实现更持久的抗肿瘤效果。此外，一些新型的光敏剂被设计成能够在低氧环境下高效产生ROS，这使得它们在缺氧肿瘤中的应用成为可能，进一步拓宽了PDT的适用范围。

随着研究的深入，光动力治疗正逐步从单一的治疗手段转变为一种多模式、时空可控的精准治疗策略。这不仅提升了治疗效果，还为个性化医疗提供了新的可能性。然而，尽管取得了显著进展，当前的研究仍面临一些挑战，如如何进一步提高光敏剂的肿瘤靶向性、如何优化其在体内的代谢行为、以及如何在临床前研究中验证其安全性和有效性等。因此，未来的研究需要在这些方面进行更多探索，以推动小分子有机化合物为基础的NIR荧光探针在癌症治疗中的广泛应用。

综上所述，基于小分子有机化合物的NIR荧光探针在癌症光动力治疗和诊断一体化领域展现出广阔的应用前景。通过不断优化分子结构、开发响应性机制以及探索多模式治疗策略，科学家们正在努力克服现有技术的局限性，以实现更高效、更安全的癌症治疗方案。这一领域的研究不仅有助于提升光动力治疗的临床转化能力，也为癌症治疗的未来发展提供了新的方向和思路。