在健康的日本男性中，对候选生物类似药RGB-19与托珠单抗的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性、耐受性和免疫原性进行比较：一项1期、随机、交叉研究

《EULAR Rheumatology Open》：Comparison of the PK, PD, safety, tolerability, and immunogenicity of proposed biosimilar RGB-19 and tocilizumab in healthy Japanese males: a phase 1, randomised, crossover study

　　本研究评估了单次皮下注射的RGB-19生物类似物与托珠单抗的药代动力学（PK）等效性及药效动力学（PD）、安全性、免疫原性。结果显示，RGB-19的Cmax和AUCinf与托珠单抗的90%置信区间均落在0.80-1.25的等效范围内，PD参数（ANC、hsCRP、sIL-6R）时间曲线相似，安全性无显著差异，免疫原性指标（ADA、NAb）发生率相近。本研究为RGB-19作为托珠单抗生物类似物的临床应用提供了关键数据。

　　这项研究聚焦于一种名为RGB-19的生物类似药与原研药物托珠单抗（tocilizumab）之间的比较，特别是在药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、安全性和免疫原性方面。托珠单抗是一种用于治疗多种炎症性疾病的生物制剂，特别是类风湿性关节炎（RA），它通过阻断白细胞介素-6受体（IL-6R）来抑制IL-6信号通路，从而减少炎症反应。由于生物制剂的高成本，生物类似药的开发和应用对于提高患者可及性具有重要意义。RGB-19作为托珠单抗的生物类似药，旨在以更低的成本提供相似的治疗效果。

### 背景与意义

白细胞介素-6（IL-6）是一种重要的炎症因子，参与多种免疫相关疾病的发展，包括类风湿性关节炎。在类风湿性关节炎的治疗中，托珠单抗已被广泛用于那些对甲氨蝶呤等传统药物反应不佳的患者。托珠单抗的获批时间较早，分别在日本、欧洲和美国获得批准，且有多种给药方式，包括静脉注射（IV）和皮下注射（SC）。然而，其高昂的费用可能限制了部分患者的使用。因此，开发价格更为合理的生物类似药成为一项重要的研究方向。

生物类似药的开发需要满足严格的监管标准，以确保其与原研药物在药代动力学、药效动力学、免疫原性以及安全性等方面具有高度相似性。研究通常采用双盲、交叉设计的临床试验，以评估药物在不同人群中的表现，并验证其在临床实践中的可行性。RGB-19作为托珠单抗的生物类似药，其研发目标是提供一种经济、安全且有效的替代治疗方案，以惠及更多患者。

### 研究设计与方法

该研究是一项I期、随机、双盲、双治疗、双周期、双序列的交叉试验，旨在评估RGB-19与托珠单抗在药代动力学和药效动力学方面的等效性，以及它们在安全性和免疫原性方面的相似性。试验对象为健康的日本男性，年龄在20至40岁之间，BMI在18.5至25.0之间。试验共分为两个阶段，第一阶段从第-1天到第42天，参与者随机接受一次皮下注射的RGB-19或托珠单抗（各162 mg）。在完成第一阶段后，参与者进入第二阶段，从第42天到第85天，交叉接受另一种药物。试验的目的是通过比较两种药物的药代动力学参数（如最大血药浓度C_max和AUC_inf）来验证其等效性，并评估药效动力学参数、安全性以及免疫原性。

为了确保试验的科学性和可靠性，研究采用了严格的纳入和排除标准。参与者不得有既往使用托珠单抗或其他IL-6或IL-6R抑制剂的经历，且在筛选期间不得有异常的血液学、凝血功能或尿液分析结果。此外，参与者不得有阳性乙肝、丙肝、梅毒或HIV检测结果，也不能在试验期间接受活疫苗。这些标准确保了试验对象的同质性，从而减少干扰因素对研究结果的影响。

试验的统计分析基于SAS v9.4和Phoenix WinNonlin v8.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数。主要终点是评估C_max和AUC_inf的等效性，采用双侧90%置信区间（CI）作为判断标准，即0.80至1.25之间。对于次要终点，包括药代动力学、药效动力学、安全性和免疫原性，研究者进行了更为全面的分析，以确保药物在所有方面均表现出相似的行为。

### 研究结果

在第一阶段，共有110名参与者被纳入研究，第二阶段则有102名参与者完成试验。试验结果显示，RGB-19与托珠单抗在主要药代动力学参数上表现出等效性。C_max的几何均值比（GMR）为1.04（90% CI: 0.98-1.10），AUC_inf的GMR为1.05（90% CI: 0.97-1.13），均在预设的等效范围内。这表明两种药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中具有高度一致性。

在药效动力学方面，研究者评估了中性粒细胞计数（ANC）、高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）和可溶性IL-6受体（sIL-6R）等参数。结果显示，两种药物在这些指标上的浓度-时间曲线相似，且在1008小时后均恢复至基线水平。这表明两种药物在调节免疫反应和炎症指标方面具有相似的效果。

安全性方面，研究结果显示，两种药物在治疗期间均未引发严重的不良事件（AEs）或严重药物不良反应（ADRs）。最常见的不良事件是中性粒细胞计数下降，这在使用抗IL-6药物时较为常见，但通常不会影响宿主防御功能。此外，所有不良反应均为轻度，且均在研究结束后得到缓解。值得注意的是，没有参与者出现注射部位的疼痛、红肿或硬结等反应，进一步说明了两种药物在使用过程中的安全性。

在免疫原性方面，研究者检测了抗药物抗体（ADA）和中和抗体（NAb）的产生情况。结果显示，两种药物的ADA和NAb阳性率相似，且免疫原性对药代动力学、药效动力学或安全性没有显著影响。这表明RGB-19在免疫反应方面与托珠单抗相似，不会引发额外的免疫相关风险。

### 讨论与意义

本研究的结果显示，RGB-19与托珠单抗在药代动力学、药效动力学、安全性和免疫原性方面均表现出高度相似性。这为RGB-19作为托珠单抗的生物类似药提供了有力的证据支持。药代动力学参数的等效性意味着两种药物在体内的行为一致，而药效动力学结果的相似性则表明它们在调节免疫系统和炎症反应方面具有相同的效果。

安全性方面的结果进一步支持了RGB-19的可行性。虽然中性粒细胞计数下降是常见的不良反应，但其程度较轻，且未导致严重的感染或免疫相关问题。这表明，尽管RGB-19可能引起一定程度的免疫调节，但其对宿主防御的影响可以忽略不计。此外，免疫原性的相似性意味着两种药物在体内不会引发额外的免疫反应，这有助于降低药物相关的不良事件风险。

从临床应用的角度来看，RGB-19的开发和使用可能对改善患者治疗可及性产生积极影响。由于生物类似药通常比原研药物价格更低，因此其推广将有助于降低医疗成本，使更多患者能够获得有效的治疗。此外，该研究的参与者为健康的日本男性，虽然样本群体有限，但研究结果被认为具有一定的普遍性，可以推广到其他人群。

然而，本研究仅限于健康志愿者，未涉及实际患者群体。因此，未来还需要通过II期和III期临床试验来验证RGB-19在特定疾病患者中的疗效和安全性。特别是，该药物在类风湿性关节炎患者中的应用需要进一步研究，以确认其在临床实践中是否能够提供与托珠单抗相同的治疗效果。此外，由于托珠单抗还有其他适应症，如细胞因子释放综合征、青少年特发性关节炎和新冠治疗，未来的研究也可能关注RGB-19在这些适应症中的表现。

### 研究结论与未来展望

综上所述，这项I期研究为RGB-19作为托珠单抗的生物类似药提供了重要的数据支持。研究结果表明，RGB-19在药代动力学、药效动力学、安全性和免疫原性方面均与托珠单抗相似，符合生物类似药的监管标准。这些结果不仅验证了RGB-19的生物相似性，还为其在临床中的应用奠定了基础。

未来，随着更多临床试验的开展，RGB-19的疗效和安全性将进一步得到验证。特别是，III期临床试验将在类风湿性关节炎患者中进行，以评估其在实际治疗中的表现。如果RGB-19能够通过这些试验，那么它将成为一种价格更低、疗效相似的替代药物，有助于改善患者的治疗负担，并提高药物的可及性。此外，随着生物类似药的广泛应用，其在其他适应症中的表现也将成为研究的重点，从而推动更多创新药物的开发和应用。

总的来说，这项研究不仅为RGB-19的开发提供了重要的数据支持，还为生物类似药在类风湿性关节炎治疗中的应用提供了新的可能性。通过降低治疗成本，RGB-19有望成为一种更加经济、安全且有效的治疗选择，为患者和医疗系统带来更大的益处。