激素避孕药调控精神与神经退行性疾病韧性的机制与意义

　　本综述深入探讨了激素避孕药（HCs）在调控压力应激、神经免疫信号通路中的关键作用，及其对抑郁症与阿尔茨海默病（AD）风险的双向调节机制。文章系统分析了HCs通过下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的交互作用，提出其可能成为神经精神疾病韧性干预的新靶点，为个体化用药提供理论依据。

　　

激素避孕药调控应激相关信号通路

应对压力源是生活的常态，而正常的应激反应对生存至关重要（Dhabhar, 2014）。急性应激持续较短时间（数分钟至数小时），其反应通常具有保护性——通过动员葡萄糖储备并启动适当的行为反应（如战斗/逃跑/冻结）来应对威胁（Chu et al., 2025）。相比之下，慢性应激持续时间更长（数月到数年），可能改变个体对后续挑战的反应方式，并显著增加罹患抑郁症和阿尔茨海默病（AD）的风险（McEwen, 1998）。应激反应的核心是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活，它促使糖皮质激素（如皮质醇）释放，进而调控能量代谢、免疫功能和神经可塑性（Herman et al., 2016）。值得注意的是，性激素与HPA轴存在密切互作：雌激素可增强应激反应，而孕激素则通过其代谢产物别孕烷醇酮（allopregnanolone）发挥镇静作用（Andréen et al., 2009）。激素避孕药（HCs）通过抑制内源性雌激素和孕激素的波动，显著改变HPA轴的基础活性及应激反应模式（Hamidovic et al., 2020）。例如，联合口服避孕药使用者表现出更高的基础皮质醇水平以及急性应激后更强烈的皮质醇反应（Brockmeyer et al., 2020）。这种HPA轴调节模式的改变，可能与HCs使用者的情绪变化和神经保护效应密切相关。

激素避孕药调控神经免疫反应

HCs对外周免疫功能和神经免疫过程具有复杂的调控作用（Gilfarb et al., 2025; Lacasse et al., 2024）。外周免疫调节可能改变自身免疫性疾病的易感性，而神经免疫变化则可能影响神经可塑性、认知功能及情绪状态（Donzis and Tronson, 2014）。在大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞通过细胞因子与突触中的神经元直接互动，调控正常的神经功能、认知过程和情绪调节（Acioglu et al., 2021）。性激素能直接调节小胶质细胞的形态和功能：雌激素抑制小胶质细胞的炎症反应，而孕激素则促进其向抗炎表型转化（Loram et al., 2012）。因此，HCs通过改变性激素环境，可能显著影响神经免疫稳态。初步证据表明，HCs使用者表现出不同的细胞因子水平（Bordt et al., 2020），但其对神经免疫系统的具体影响机制仍需深入探索。这种免疫调节功能可能是HCs影响抑郁症和AD风险的重要途径——因为慢性神经炎症正是这两种疾病共有的核心病理特征（Femminella et al., 2019）。

激素避孕药与抑郁症及阿尔茨海默病病理的交叉机制

HCs并不会直接导致疾病状态。相反，考虑到个体对抑郁症的易感性差异及其对AD可能的保护作用，我们认为HCs对神经精神和神经退行性疾病的影响是通过调节遗传、生活方式、环境及疾病进展相关因素实现的（图3）。具体而言，HCs通过改变激素状态、应激反应性及相关信号通路，以及免疫/神经免疫功能，与既有的风险和保护因子产生交互作用，最终决定疾病的发生与发展轨迹。例如，在携带APOE4等位基因（AD主要遗传风险因子）的个体中，HCs可能通过调节神经免疫反应来延缓认知衰退（Gong et al., 2022）。同样地，对于具有抑郁症家族史的青少年，HCs可能通过改变HPA轴功能而放大其患病风险（Johansson et al., 2023）。这些发现强调，必须将HCs置于个体化的生物-心理-社会框架中，才能全面理解其对疾病韧性的调控作用。

结论

阐明HCs如何与生理过程（包括HPG和HPA轴活性、神经可塑性及神经免疫信号）相互作用，是理解其效益超越生殖控制范畴的关键。目前我们已知，HCs在应激调节中扮演明确的调制角色，对免疫信号的影响则尚待深入探索——这两者很可能共同贡献于对抑郁症和AD的韧性或易感性。尽管如此，HCs并非AD或抑郁症的现实性预防治疗手段。