对于接受抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗的CMV血清阳性肾移植受者，采用预防性措施后采取抢先治疗策略与单纯预防性措施预防CMV感染的效果对比

《International Journal of Infectious Diseases》：Prophylaxis Followed by Preemptive Approach Versus Prophylaxis to Prevent CMV infection in CMV-Seropositive Kidney Transplant Recipients Receiving Anti-Thymocyte Globulin Induction Therapy

　　CMV感染是肾移植术后重要并发症，尤其在ATG诱导治疗的高危患者中。本研究对比了CMV阳性肾移植患者采用混合策略（IV ganciclovir联合DNA监测）与全程预防性治疗（3个月口服valganciclovir）的疗效。结果显示混合策略组6个月内CMV感染率（70.7%）和临床显著感染率（33.3%）均显著高于全程预防组（13.9%和5.6%），p值均<0.001。多因素分析显示混合策略、PRA≥50%、GFR下降>40%是临床显著感染风险因素，而高血压具有保护作用（HR 0.12）。结论支持全程预防性治疗作为该人群的首选策略。

　　在肾移植（KT）领域，巨细胞病毒（CMV）感染一直是术后管理中的重要挑战，尤其是在CMV血清阳性受者中，使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）作为诱导治疗时。ATG作为一种强效的淋巴细胞耗竭剂，虽然能够有效预防急性排斥反应，但同时也显著增加了CMV再激活的风险。因此，如何在这些高风险患者中实施有效的CMV预防策略，成为临床实践中的关键问题。本文旨在探讨两种不同的CMV预防方法——混合策略（即初始预防性治疗结合预防性监测）与常规的全程预防性治疗——在CMV血清阳性肾移植患者中的应用效果，尤其是在ATG诱导治疗背景下。

### 研究背景与意义

CMV感染在肾移植术后可导致严重的临床后果，包括急性感染、组织浸润性疾病以及间接的移植物功能障碍，严重时甚至可导致移植物丢失。尤其是在CMV血清阳性受者中，由于其体内存在潜伏的CMV感染，免疫抑制治疗会显著增加病毒再激活的可能性。因此，针对这些患者，预防性治疗被视为重要的干预手段。然而，预防性治疗通常涉及长期使用抗病毒药物，这可能带来一系列副作用，如血液学毒性（如中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少），并增加抗病毒耐药性的风险。相比之下，预防性治疗（即在检测到病毒复制时才进行干预）虽然减少了不必要的药物暴露，但需要频繁的病毒载量监测，可能无法及时发现早期或亚临床的CMV再激活，从而延误治疗时机。

在本研究中，泰国的医疗资源存在一定的限制，尤其是口服抗病毒药物如伐更昔洛韦（valganciclovir）的获取。因此，许多患者在术后初期接受静脉注射更昔洛韦（ganciclovir）治疗，随后通过血液CMV DNA监测进行后续管理，这种策略被称为“混合策略”。然而，该策略与常规的全程预防性治疗之间的效果差异尚未得到充分研究。本文通过回顾性分析，对这两种策略在CMV血清阳性肾移植患者中的应用效果进行了比较，试图为资源有限环境下的CMV管理提供新的见解。

### 研究方法与设计

本研究采用回顾性队列研究方法，收集了2018年至2024年间在泰国玛希隆大学医学院拉玛提博医院接受ATG诱导治疗的CMV血清阳性肾移植受者数据。共有111名患者被纳入研究，其中75名接受了混合策略（静脉注射更昔洛韦+CMV DNA监测），36名接受了全程预防性治疗（3个月口服伐更昔洛韦）。研究的主要终点是6个月内CMV感染的发生率，包括无症状感染、临床显著感染（即需要治疗的感染）和移植物功能障碍。次要终点则包括与两种策略相关的不良事件发生率。

在数据收集方面，研究人员记录了患者的基线特征，如年龄、性别、体重、身高、BMI、基础疾病（如高血压、糖尿病等）、供体类型（如标准供体、急性肾损伤供体、扩展标准供体等）、HLA不匹配情况、PRA（面板反应抗体）水平以及移植后的免疫抑制方案。此外，研究还评估了移植后的肾功能指标，如出院时的血清肌酐水平和估算肾小球滤过率（eGFR），并分析了移植物功能状态（如立即、缓慢或延迟功能恢复）。

### 研究结果与分析

研究结果显示，混合策略组的CMV感染率显著高于全程预防性治疗组。具体而言，混合策略组中有53例（70.7%）患者发生CMV感染，而全程预防性治疗组仅5例（13.9%）发生感染（p < 0.001）。临床显著感染的比例同样呈现出显著差异，混合策略组为25例（33.3%），而全程预防性治疗组仅有2例（5.6%）（p = 0.001）。此外，混合策略组中出现移植物功能障碍的比例也显著高于全程预防性治疗组（45.3% vs. 16.7%，p = 0.01），这可能与CMV感染对移植物的间接影响有关。

值得注意的是，混合策略组中出现的CMV感染主要表现为无症状感染（49例，65.3%），而全程预防性治疗组中仅有4例（11.1%）发生无症状感染（p < 0.001）。尽管临床显著感染在混合策略组中相对较少，但其发生率仍显著高于全程预防性治疗组。这表明，尽管混合策略减少了抗病毒药物的使用时间，但其在监测和干预方面仍未能有效控制CMV的再激活，尤其是在术后早期阶段。

进一步的分析显示，混合策略组中CMV DNA载量在第8周和第12周时显著高于全程预防性治疗组。这可能意味着，尽管在初始阶段给予静脉注射更昔洛韦，但随着免疫抑制的持续，病毒载量可能在停药后迅速上升，导致感染风险增加。此外，混合策略组的中位发生时间较短，仅为146.45天（95% CI, 134.77–158.14），而全程预防性治疗组为179.67天（95% CI, 179.08–180.26），这进一步说明混合策略未能有效延缓CMV的再激活。

在不良事件方面，混合策略组和全程预防性治疗组的血液学毒性（如中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少）发生率并无显著差异（p = NS）。这表明，尽管混合策略在抗病毒药物使用时间上有所缩短，但其在预防CMV感染方面仍存在较大的风险，尤其是在监测频率和时机上。相比之下，全程预防性治疗组的CMV感染发生率明显较低，这可能与其更系统的抗病毒药物使用和监测策略有关。

### 预测因子分析

通过多变量Cox回归分析，研究者识别了多个与临床显著CMV感染相关的独立预测因子。其中，混合策略本身是显著的危险因素（HR 6.06，95% CI, 1.04–35.36，p = 0.045），表明在资源有限的情况下，采用混合策略可能增加CMV感染的风险。此外，较高的PRA百分比（HR 1.02，95% CI, 1.00–1.04，p = 0.019）以及出院时eGFR下降超过40%（HR 48.09，95% CI, 4.39–527.20，p = 0.002）也被发现是重要的危险因素。这些结果提示，对于高免疫风险的患者（如PRA较高）或在术后肾功能不全的患者，混合策略可能并不适合，而应优先考虑全程预防性治疗。

另一方面，高血压被发现是一个保护性因素（HR 0.12，95% CI, 0.04–0.80，p = 0.024），这可能与高血压患者在术后免疫状态的稳定性有关。尽管具体机制尚未明确，但这一发现提示，在CMV预防策略中，应充分考虑患者的合并症对感染风险的影响。

### 移植后结果

在移植后结果方面，混合策略组的出院血清肌酐水平显著高于全程预防性治疗组（1.33 ± 0.49 mg/dL vs. 1.12 ± 0.39 mg/dL，p = 0.03），而eGFR的差异则不显著（66.11 ± 27.98 vs. 72.87 ± 24.67 mL/min/1.73 m2，p = 0.22）。这表明，尽管混合策略组的CMV感染率较高，但其肾功能的总体表现并不显著恶化。然而，混合策略组中出现移植物功能障碍的比例显著高于全程预防性治疗组（45.3% vs. 16.7%，p = 0.01），这可能与CMV感染对移植物的间接影响有关。

此外，混合策略组中出现的CMV感染主要发生在术后早期，而全程预防性治疗组的感染发生时间较晚。这一现象可能与混合策略中监测频率较低有关。在混合策略中，CMV DNA监测的间隔较长，这可能导致病毒载量的上升未被及时发现，从而延误治疗时机。

### 讨论与临床意义

研究结果支持在CMV血清阳性且接受ATG诱导治疗的肾移植患者中，采用全程预防性治疗（即3个月口服伐更昔洛韦）更为有效。这一策略不仅显著降低了CMV感染的发生率，还有效减少了临床显著感染和移植物功能障碍的风险。相比之下，混合策略虽然在一定程度上减少了抗病毒药物的使用时间，但其在监测和干预方面存在明显不足，导致感染率较高。

此外，研究还指出，混合策略的不良事件发生率与全程预防性治疗并无显著差异，这表明在安全性方面，两种策略具有可比性。然而，混合策略未能有效控制CMV感染，这可能与其监测频率和时机有关。在实际临床操作中，混合策略可能因为监测不频繁而错过早期感染信号，从而增加治疗失败的风险。

在资源有限的地区，如泰国，混合策略可能被广泛采用，但本研究的结果表明，这种策略在CMV血清阳性肾移植患者中可能并不如全程预防性治疗有效。因此，在资源有限的情况下，应优先考虑为高风险患者提供全程预防性治疗，以确保其获得充分的抗病毒保护。这不仅有助于降低CMV感染率，还能减少与感染相关的不良后果。

### 局限性与未来方向

尽管本研究提供了有价值的临床数据，但其也存在一定的局限性。首先，研究样本量较小，且两组患者的基线特征存在一定的不均衡，这可能影响次要终点（如不良事件）的统计效力。其次，研究采用回顾性设计，可能受到数据缺失和不完整的影响，这在真实世界研究中是常见的挑战。此外，混合策略组中医生设定的CMV病毒载量阈值可能存在差异，这可能导致治疗时机的不一致，从而影响结果的可靠性。

未来的研究需要进一步探讨CMV预防策略的优化，尤其是在资源有限的环境中。例如，可以考虑延长预防性治疗的持续时间，或增加监测频率，以提高CMV感染的检测率和治疗及时性。此外，引入新的生物标志物（如CMV特异性T细胞监测）可能有助于更精确地评估患者的感染风险，并指导治疗策略的调整。

### 结论

综上所述，本研究显示，在CMV血清阳性且接受ATG诱导治疗的肾移植患者中，全程预防性治疗（3个月口服伐更昔洛韦）在降低CMV感染率方面显著优于混合策略。尽管两种策略在不良事件发生率上没有显著差异，但混合策略未能有效控制CMV感染，这可能与其监测频率和时机有关。因此，在资源有限的地区，应优先考虑为高风险患者提供全程预防性治疗，以确保其获得充分的抗病毒保护。此外，研究还提示，高血压可能在CMV感染的预防中发挥一定作用，这需要进一步的研究来验证其具体机制。未来的研究应着眼于优化CMV预防策略，以提高其在不同患者群体中的适用性和有效性。