基于脂质-聚合物杂化纳米粒的泽布替尼肠道淋巴转运增效策略：提升口服生物利用度的新途径

　　本研究针对泽布替尼（ZBR）水溶性差（0.0103 mg/ml）和口服生物利用度低（15%）的问题，开发了自组装脂质-聚合物杂化纳米粒（LPHNPs）。通过纳米沉淀法制备的ZBR-LPHNPs粒径为98.17±2.38 nm，包封率达82.15±3.70%，并显著促进肠道淋巴转运。大鼠实验显示其生物利用度提升36.11倍，为改善CYP3A4/P-gp限制的药物递送提供了新方案。

　　

泽布替尼（Zanubrutinib, ZBR）的应用受限于其极低的水溶性（0.0103 mg/ml）和口服生物利用度（15%），这主要源于CYP3A4酶介导的广泛代谢和P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的外排作用。为突破这一瓶颈，研究团队开发了自组装脂质-聚合物杂化纳米粒（Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles, LPHNPs），通过肠道淋巴转运途径规避首过效应。

以Lipoid P-45、PLGA和MPEG-2000 DSPE为材料，采用纳米沉淀法制备的ZBR-LPHNPs呈现核心-壳层杂化结构，粒径为98.17±2.38 nm，zeta电位-30.5±2.78 mV，包封效率达82.15±3.70%。冻干工艺以海藻糖（1:3比例）成功保护纳米粒稳定性。DSC与XRD分析证实ZBR以无定形态存在于纳米粒中。

释放实验显示，ZBR-LPHNPs在磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中72小时累计释放率达99.85±2.37%，释放行为符合Higuchi模型。荧光标记实验表明，载有异硫氰酸荧光素的LPHNPs在2小时内富集于肠道绒毛和派伊尔结（Peyer’s patches）。

药代动力学研究揭示：ZBR-LPHNPs组的相对生物利用度较游离ZBR提升36.11倍！而经放线菌酮（cycloheximide）预处理的大鼠模型中，ZBR-LPHNPs的AUC_total下降60.37%，证实其通过肠道淋巴系统吸收。本研究为增强高代谢限制性药物的口服递送效率提供了创新性策略。