基于脂质-聚合物杂化纳米粒自组装技术增强赞布替尼口服吸收及淋巴靶向递送效能的综合评估

　　本研究针对赞布替尼(ZBR)因水溶性差(0.0103 mg/ml)和首过效应导致的生物利用度低(15%)问题，开发了自组装脂质-聚合物杂化纳米粒(ZBR-LPHNPs)。通过纳米沉淀法制备的颗粒具有98.17±2.38 nm粒径和-30.5±2.78 mV电位，体外释放符合Higuchi模型，大鼠实验显示生物利用度提升36.11倍，并证实60.37%的AUCtotal提升源自肠道淋巴转运，为改善BTK抑制剂口服给药提供了新策略。

　　

研究团队通过自组装技术开发了负载赞布替尼(Zanubrutinib, ZBR)的脂质-聚合物杂化纳米粒(Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles, LPHNPs)，以解决该药物水溶性差(0.0103 mg/ml)和口服生物利用度低(15%)的难题。这种局限性主要源于细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的广泛代谢和P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的外排作用。

采用纳米沉淀法，以Lipoid P-45、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和甲氧基聚乙二醇-2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000 DSPE)为材料，成功制备出ZBR-LPHNPs。该纳米粒呈现核心-壳层杂化结构，粒径为98.17±2.38 nm，zeta电位-30.5±2.78 mV，包封率达82.15±3.70%。通过冻干技术（海藻糖保护剂1:3比例）处理后，差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)分析证实ZBR转化为无定形态。

体外释放实验显示，在pH 6.8磷酸盐缓冲液中72小时累计释放率达99.85±2.37%，释放动力学符合Higuchi模型。荧光示踪实验表明，异硫氰酸荧光素标记的LPHNPs在2小时内即可在肠道绒毛和派伊尔结(Peyer's patches)富集。

大鼠体内药代动力学研究揭示，ZBR-LPHNPs的相对生物利用度较游离ZBR显著提高36.11倍。关键机制验证实验发现，经环己酰亚胺（淋巴转运抑制剂）预处理的大鼠，其AUC_total值下降60.37%，有力证实了肠道淋巴系统是纳米粒吸收的主要途径。

该项研究创新性地证明了LPHNPs介导的肠道淋巴靶向递送策略可显著增强ZBR的口服吸收效能，为改善高首过效应药物的生物利用度提供了重要技术路径。