绝经后女性促卵泡激素与糖脂代谢参数的关联性研究及其临床意义

　　本综述深入探讨了绝经后女性血清促卵泡激素（FSH）水平与糖脂代谢紊乱的关联。研究发现，FSH水平与胰岛素抵抗（HOMA-IR指数）及2型糖尿病（T2DM）呈显著负相关，提示FSH可能在葡萄糖稳态中扮演重要角色，为代谢综合征的病理机制提供了新的内分泌视角。

　　

引言

绝经过渡期以显著的内分泌与代谢变化为特征，深刻影响女性健康。体重增加，尤其是中心性肥胖的累积，是绝经后女性最常见的困扰之一。来自“全国女性健康研究”（SWAN）的纵向数据表明，脂肪质量和体重指数（BMI）的增加大约始于末次月经前5至6年，并持续至绝经后至少四年，且伴有明显的体脂重新分布，即从女性型（臀腿）向男性型（腹部）转变。这种转变与胰岛素抵抗、血脂异常以及2型糖尿病和心血管疾病风险升高密切相关。

实验研究已提供有力证据，表明雌激素缺乏是驱动这些代谢改变的关键因素。在小鼠模型中，卵巢切除术会诱导内脏脂肪积累，而补充17β-雌二醇（E₂）可逆转此过程。在人类中，手术绝经导致的急性卵巢激素剥夺，相较于自然绝经，会引起更快速、更显著的体重增加。

尽管雌激素缺乏长期以来被视为影响绝经后代谢变化的主要内分泌因素，但新出现的数据表明，其他激素和非激素机制也参与其中。值得注意的是，绝经过渡期最早且最显著的内分泌变化之一是循环促卵泡激素（FSH）水平的显著升高。FSH传统上因其在生殖功能中的作用而被认知，但最近研究发现其具有性腺外效应，FSH受体在肝脏、脂肪组织和胰腺等非生殖组织中被发现。这些发现激发了人们对FSH潜在代谢作用的兴趣。

越来越多的研究探讨了FSH水平与代谢风险因素（包括肥胖、糖脂代谢和代谢综合征）之间的关联，但结果并不一致。一些研究报道较高的FSH水平与代谢综合征风险增加呈正相关，而另一些研究则提示FSH与空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗和腰围等指标呈负相关。这些相互矛盾的结果凸显了关于FSH在绝经后代谢调节中作用的关键知识空白。

虽然雌激素对葡萄糖和脂质代谢的影响已很明确，但FSH的潜在独立作用，特别是在绝经后期性类固醇激素波动稳定后，仍未得到充分探索。阐明这种关系具有重要的临床意义，因为它可能揭示导致老年女性代谢失调的新内分泌途径。

在此背景下，本研究旨在探讨绝经后女性血清FSH水平与代谢参数，特别是葡萄糖和脂质代谢之间的关系。

方法

这项回顾性队列研究纳入了82名年龄在45至85岁之间的绝经后高加索女性，她们曾就诊于卡塔尼亚大学内分泌、代谢疾病与营养科。研究根据《赫尔辛基宣言》的伦理标准进行，并获得了当地机构伦理委员会的批准。所有参与者均签署了书面知情同意书，允许使用其医疗记录中的数据。

纳入标准要求至少连续12个月闭经。为尽量减少混淆偏倚，应用了以下排除标准：使用胰岛素或口服降糖药；当前使用激素替代疗法；既往接受过化疗和/或放疗；使用皮质类固醇或抗肥胖药物；绝经前有子宫切除术和/或双侧卵巢切除术史；任何内分泌疾病的诊断；以及早发性卵巢功能不全。

收集了所有参与者的全面病史，包括初潮年龄、末次月经年龄、绝经年限、既往疾病史、用药情况和吸烟史。记录了人体测量学数据，并使用公式体重（kg）/身高（m）²计算了体重指数（BMI）。

在上午8:00至8:30之间采集空腹血样，用于测量血清黄体生成素（LH）、FSH、E₂、性激素结合球蛋白（SHBG）、葡萄糖、胰岛素、糖化血红蛋白（HbA1c）和血脂谱参数（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]和甘油三酯[TGL]）。所有检测均使用电化学发光免疫分析法在Cobas 6000分析仪上进行。应用的正常参考范围如下：FSH 26-135 IU/L，LH 14-52 IU/L，E₂ 0-30 pg/mL，SHBG 19-155 nmol/L，葡萄糖 70-99 mg/dL，胰岛素 2-20 μIU/mL，总胆固醇 <200 mg/dL，HDL-C >60 mg/dL，LDL-C <100 mg/dL，TGL <150 mg/dL。胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）指数计算公式为[葡萄糖（mg/dL）×胰岛素（μIU/mL）]/405， cutoff值2.5被视为正常上限。根据美国糖尿病协会标准诊断糖尿病：空腹血浆葡萄糖≥126 mg/dL，HbA1c≥6.5%，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2小时血浆葡萄糖≥200 mg/dL，并在不同日通过第二次异常结果确认（除非存在高血糖症状）。血脂异常定义为总胆固醇≥240 mg/dL和/或LDL-C≥160 mg/dL，符合当前血脂管理指南。

统计

使用SPSS 23.0进行统计分析。连续变量的正态分布性通过Kolmogorov-Smirnov检验评估。因此，对正态分布的数字变量比较采用单因素ANOVA（参数检验），对非正态分布则采用Kruskal-Wallis检验（非参数检验）。

比较了不同FSH水平四分位数间的葡萄糖和血脂参数。采用Pearson相关分析检验FSH与代谢参数（包括空腹血糖、胰岛素、HbA1c、总胆固醇、HDL-C、LDL-C和TGL）之间的关联。这些分析针对年龄、E₂水平、BMI和绝经年限进行了调整。

为调查与绝经时间相关的潜在差异，根据STRAW + 10分期系统将参与者分为三组：绝经后<2年、3-6年和>6年。所有计算中p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

队列特征

研究共纳入82名绝经后女性，平均年龄为65.2 ± 8.1岁。研究人群的临床和生化特征总结于表1。参与者中，53.7% (n=44) 被归类为血脂异常（定义见方法部分）。根据HOMA-IR <2.5定义的胰岛素抵抗在队列中占18.3%。此外，7.3% (n=6) 的参与者诊断为T2DM，而74.4% (n=61) 血糖谱正常。

FSH与血脂谱

血脂异常女性和非血脂异常女性之间的血清FSH水平无统计学显著差异 (p=0.78)。然而，血脂异常组的E₂水平显著低于非血脂异常组 (p=0.013)。两组在年龄 (p=0.98) 和BMI (p=0.93) 方面未观察到显著差异。

FSH与血糖谱

FSH水平在不同血糖状态组间存在显著差异。T2DM患者的FSH水平 (44.3 ± 13.8 IU/L) 显著低于胰岛素抵抗患者 (60.6 ± 29.4 IU/L) 和血糖正常者 (69.4 ± 27.2 IU/L) (p=0.045)。这三个血糖组在年龄、BMI和血清E₂水平方面均无统计学显著差异。

当根据FSH水平将队列按四分位数分层时，处于最低四分位数（<25百分位数）的患者，其HOMA-IR指数值、空腹血糖和胰岛素水平均显著高于中间（第2、3四分位数）和最高四分位数的患者。经年龄、E₂水平、BMI和绝经年龄调整后的Pearson相关分析显示，FSH与胰岛素水平呈显著负相关 (r=?0.30, p=0.03)。

按绝经年限进行的亚组分析

为进一步探讨FSH与胰岛素抵抗的关系，根据STRAW + 10分类标准，按绝经年限进行了亚组分析。大多数参与者 (81.7%, n=67) 处于绝经后期（绝经后>6年），而8.5% (n=7) 绝经时间少于2年，9.8% (n=8) 为3-6年。

在绝经后少于1年的亚组中，观察到FSH与胰岛素水平呈不显著的正相关 (r=0.314, p=0.50)。在绝经后1-3年的女性中，发现了负相关但不显著 (r=?0.238, p=0.57)。值得注意的是，在绝经超过6年的女性中，FSH水平与胰岛素水平呈显著负相关 (r=?0.340, p=0.016)。

讨论

本研究探讨了绝经后女性队列中血清FSH水平与代谢参数（葡萄糖和脂质）的关联。未观察到FSH水平与血脂谱参数之间存在统计学显著相关性。相反，发现了FSH与葡萄糖代谢之间的显著关联。具体而言，T2DM女性的FSH水平显著低于胰岛素抵抗或血糖正常者。这些差异在调整了年龄、BMI和血清E₂水平后仍然显著。此外，FSH水平低于25百分位数的参与者显示出显著更高的空腹血糖和胰岛素水平以及HOMA-IR值，即使在调整了潜在混杂因素后也是如此，这表明FSH与胰岛素敏感性之间存在负相关关系。

FSH与脂质代谢之间的关系在现有文献中仍存在争议。Xu等人报道，在411名健康绝经后女性（平均年龄55岁；范围45-65岁）中，FSH水平与LDL-C存在显著负相关关系，该关联在调整年龄、LH、E₂、BMI、收缩压和舒张压水平后仍然存在。Bertone-Johnson等人利用“库奥皮奥缺血性心脏病风险因素研究”的数据，发现循环FSH水平与颈动脉内膜中层厚度呈显著负相关，尤其是在64-73岁的女性中。这些结果表明FSH的血管效应可能存在年龄依赖性调节，较高的绝经后FSH水平与较低的动脉粥样硬化负担相关，且独立于E₂、肥胖和其他混杂因素。相反，其他研究提出了FSH对脂质稳态的有害作用。Guo等人使用接受外源性FSH同时维持生理雌激素水平的去势小鼠模型，表明FSH独立于雌激素增加血清胆固醇水平。从机制上讲，FSH直接作用于肝脏FSH受体（FSHR），激活Gi2α/β-arrestin-2/Akt信号通路，进而上调固醇调节元件结合蛋白2和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达，这两者都是胆固醇生物合成的关键调节因子。值得注意的是，FSHR的基因缺失和通过抗FSHβ抗体对FSH信号进行药理学阻断，均能有效减弱FSH诱导的高胆固醇血症，即使在髙胆固醇饮食条件下也是如此，这突出了FSH在肝脏脂质代谢中的直接调节作用。我们的数据未发现FSH水平与血脂异常之间存在相关性。

类似地，Serviente等人观察到循环FSH与总胆固醇和LDL-C水平呈正相关，该关联在控制了E₂水平、心血管风险因素和降脂治疗后仍然显著。他们的分析还揭示了年龄相关效应：与LDL-C的相关性在较年轻的绝经后女性（53-62岁）中更为明显，而与HDL-C的关系在64-73岁的女性中更强。动物研究为FSH的直接代谢作用提供了额外支持。Song等人证明，去势小鼠的FSH水平升高伴随着总胆固醇和LDL-C水平增加，同时肝脏LDL受体表达减少，这表明FSH可能通过下调肝细胞中的LDL受体来损害LDL-C的清除。

关于葡萄糖代谢，我们的发现与最近的一项系统综述和荟萃分析一致，该分析综合了14项研究的数据，共涵盖7878名绝经后女性。分析表明，患有T2DM的女性其循环FSH水平显著低于非糖尿病女性。此外，FSH水平与关键血糖参数（包括空腹血糖、空腹胰岛素水平和HOMA-IR值）呈显著负相关。

血清FSH与葡萄糖代谢之间关系的潜在机制尚未完全阐明。值得注意的是，体外研究表明，FSH及其受体在大鼠胰腺中均有表达，一些胰岛细胞共表达FSH及其受体或促性腺激素释放激素受体。这些发现表明FSH可能直接影响胰腺内分泌功能， potentially exerting a bidirectional regulatory effect on insulin and glucagon secretion.

最后，我们研究了血清FSH水平与胰岛素敏感性之间的关系是否因绝经时间而异。为此，根据STRAW + 10分期标准将参与者分为三组：末次月经后<2年、3-6年和>6年。值得注意的是，仅在绝经超过6年的女性中观察到FSH与胰岛素浓度之间存在统计学显著的负相关。这些发现表明FSH与葡萄糖代谢之间的关系存在阶段依赖性。虽然较高的FSH水平在绝经后期似乎与更有利的代谢谱更明确相关，但这种关联在绝经过渡早期不太明显。

这种不断变化的关联与先前的研究一致，即FSH对心脏代谢风险因素的影响在绝经过程中会发生变化。一种可能的解释涉及绝经后FSH糖基化的修饰，这会产生更多唾液酸化的酸性异构体，其半衰期延长且潜在生物活性改变。这些异构体可能会增强FSH的代谢作用，影响胰岛素敏感性、脂质代谢、炎症和整体能量平衡。

此外，FSHR的单核苷酸多态性等遗传因素可能会调节个体对FSH的反应性，成为一个重要的混杂或修饰因素。尽管有限，新出现的证据支持FSHR单核苷酸多态性对胰岛素代谢、肥胖和代谢功能障碍的潜在作用。Cannarella及其同事报道，在一个健康男性队列中，FSHR c.2039A>G GG基因型纯合子个体与AA基因型相比，表现出更有利的血糖谱。在随后一项涉及49名健康绝经后女性的研究中，同一作者观察到，携带FSHR c.2039A>G GG基因型的女性均无肥胖。尽管是初步的且受样本量限制，这些发现表明，特定的FSHR多态性，尤其是那些与受体敏感性降低相关的多态性，可能赋予保护性的代谢表型。这支持了以下假设：FSH信号传导的个体间遗传变异可能导致绝经后女性代谢风险的异质性。

我们的研究存在一些局限性需要考虑。首先，样本量相对较小，特别是在绝经早期阶段的参与者方面。其次，尽管我们观察到血清FSH水平与葡萄糖代谢参数之间存在显著关联，但研究的横断面和观察性设计限制了我们就因果关系做出推断的能力。目前尚不清楚是较低的FSH水平导致了胰岛素抵抗和T2DM的发展，还是预先存在的代谢紊乱通过反馈机制抑制了FSH的分泌。最后，某些潜在相关变量，如体力活动和腰围，未使用标准化方法进行评估。在未来的研究中纳入这些测量可能提供更多见解。

尽管存在这些局限性，本研究为FSH在绝经后女性中的潜在代谢作用提供了有价值的见解。观察到的关联强调需要进行更大规模、前瞻性、纵向的研究，以探索这些关系的时间顺序和因果性质，并阐明潜在的生理和分子机制。虽然无法从我们的发现中推断出因果关系，但它们支持了FSH浓度与绝经后女性关键代谢健康标志物之间存在临床相关关联的观点。

结论

代谢性疾病在绝经后女性中非常普遍，是该人群发病率和生活质量下降的主要因素。全面了解其潜在的病理生理机制对于确保有效的预防、诊断和管理策略至关重要。新出现的证据表明，FSH可能在塑造绝经后女性代谢谱方面扮演了一个先前未被充分认识的角色。在本研究中，我们观察到血清FSH水平与葡萄糖调节障碍标志物之间存在显著的负相关关系，表明FSH在绝经后葡萄糖代谢中具有潜在作用。

然而，鉴于代谢调节的多因素性质以及现有研究结果的异质性，需要进一步的研究来描绘所涉及的生物学机制，并阐明FSH作为绝经后女性代谢健康潜在生物标志物或治疗靶点的临床相关性。

致谢

本研究的初步数据曾在西班牙瓦伦西亚举行的第15届欧洲绝经与雄激素缺乏协会（EMAS）大会（2025年5月14-16日）上展示，并荣获“新研究者奖”。

作者贡献

Federica Barbagallo：构思和设计研究，进行统计分析，解读实验室结果，进行文献回顾，并起草了初稿。Agata Cavallaro：参与起草初稿，进行统计分析，解读实验室结果，并进行文献回顾。Rossella Cannarella和Andrea Crafa：进行调查，进行文献回顾，并整理数据。Laura Cucinella, Sandro La Vignera, Rosita A. Condorelli, Aldo E. Calogero, 和 Rossella E. Nappi：进行文献回顾，并对初稿和后续修订提供高级科学意见。所有作者均批判性审阅了手稿并批准了最终版本。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者（Federica Barbagallo）处获得。数据以均值±标准差表示。HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估。