坦桑尼亚多多马地区慢性肝病患者乙肝与丙肝病毒感染的血清阳性率及预测因素：一项横断面研究

　　本综述系统评估了坦桑尼亚多多马地区慢性肝病（CLD）患者中乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染的血清阳性率及其预测因素。研究发现HBsAg阳性率达28%，显著高于抗HCV抗体阳性率（3.4%），并揭示慢性病史、ALT升高、AST/ALT比值及总胆红素水平是HBV感染的重要预测指标。研究强调了对具有这些预测因素的个体加强HBV筛查的必要性，为地区性肝病防治策略提供了关键数据支持。

　　

背景

慢性肝病（CLD）的已知主要病因包括乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV），但坦桑尼亚关于其血清阳性率的数据十分匮乏。病毒性肝炎主要由HBV和HCV引起，可导致严重的肝脏相关疾病，全球约96%的死亡归因于HBV和HCV引起的病毒性肝炎。全球有超过20亿人曾感染HBV，慢性病毒性肝炎已成为全球第五大常见致病和致死因素。HBV和HCV均可诱发进行性肝脏病变，大多数会转化为慢性病变，例如30年后发展为肝硬化。根据世界卫生组织（WHO）的报告，撒哈拉以南非洲地区（SSA）的HBV感染率在5%至19%之间，感染者近5800万，其中1250万携带者更可能死于HBV相关肝硬化。全球约有3.5亿人患有慢性非活动性HBV感染，而HCV感染者为1.7亿，这些感染通常会增加患CLD的风险。

病毒性肝炎，尤其是HBV，仍然是全球关注的重大公共卫生问题。尽管HCV全球发病率较低，但已知其发病率和死亡率高于HBV，并且极易引起慢性感染及相关并发症，如肝硬化和肝癌。这些病毒感染导致全球住院人数显著增加，多数病例来自医疗系统脆弱的发展中地区，造成社会经济负担。HBsAg和抗HCV抗体的血清阳性率在世界各地区有所不同。印度的一项研究报告称，CLD患者中HBsAg阳性率为9.6%，抗HCV抗体阳性率为5.6%。埃塞俄比亚的一项研究报告HBsAg血清阳性率为35.8%，抗HCV抗体为22.5%。津巴布韦的一项研究在肝细胞癌（HCC）患者中检测到HBsAg、抗HCV和合并感染率分别为48.3%、20.0%和8%。刚果民主共和国（DRC）的一项研究报告HBsAg、抗HCV和双重感染率分别为32.6%、10.6%和2.6%。坦桑尼亚的一项研究报告CLD个体中HBsAg和抗HCV抗体阳性率分别为66.2%和16.9%。

CLD患者的临床表现范围广泛，从轻微非特异性症状到更严重和失代偿性体征不等。疲劳、厌食、体重减轻和恶心是CLD患者常见的非特异性表现。CLD的进展与更具体的临床特征相关，如黄疸、不同程度腹水和肝性脑病。体格检查时，CLD患者通常发现一系列表现，包括蜘蛛痣、手掌红斑和脱发，这些是由于肝功能异常导致的激素失衡和血管扩张变化所致。此外，晚期CLD患者可能出现并发症，如食管静脉曲张（可引起腹腔内出血）、门静脉高压甚至HCC。

多种因素与HBV和HCV感染相关。不同的生活方式特征和其他医疗干预措施（如输血）都与HBV和HCV感染相关。其他风险因素包括住院治疗、接受牙科手术和身体穿孔等程序、与感染者同住以及未采取防护措施避免感染。此外，生活水平低下也与HBV和HCV感染风险增加相关。坦桑尼亚，特别是多多马地区，缺乏CLD患者中HBV和HCV感染血清阳性率的记录，这造成了知识空白，并影响了该地区及全国疫苗接种和其他预防措施政策的实施。

方法

本研究采用分析性横断面研究设计，采用定量方法和前瞻性数据收集。研究在多多马地区的两家转诊公立医院（多多马转诊地区医院DRRH和Benjamin Mkapa医院BMH）进行。多多马市是坦桑尼亚的首都，目前 associated with increased influx of people from rural areas。多多马地区面积2669平方公里，其中625平方公里为城市化地区。根据2022年坦桑尼亚人口和住房普查，多多马地区总人口约3,085,625人。BMH和DRRH是两家三级医院，每月分别接诊20名和10名CLD患者。

研究共纳入118名年龄在18岁及以上、诊断为CLD的患者（年龄范围19至89岁），样本包括83名男性和35名女性。研究对象的招募标准基于临床和初步实验室检查。临床特征包括腹水、黄疸和下肢水肿。另一方面，用于选择参与者的初步实验室发现是丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高。此外，腹部超声检查结果，包括肝回声增强以及肝实质粗糙和不规则，被用作补充诊断标准。该方法 adapted from 埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴的三家医院（TikurAnbessa、St. Paul和Zewditu Memorial医院）和印度中部农村地区的两项先前研究。已知HBV和HCV结果且正在接受CLD治疗的患者被排除在分析之外。

样本量使用Yamane开发的公式确定。n = 样本量，N = 人口规模，e = 边际误差，设定为0.05，置信水平95%，五个月数据收集期间研究地点CLD患者的估计人口规模为150。n = (150 ÷ (1+150(0.05²))) = (150 ÷ (1+0.375))，n = 150÷1.375 = 109.09。因此，获得的样本量为109。然后，考虑10%的无应答率，使研究的总样本量为118。研究参与者 convenience 地从研究人群中获取，并连续招募，直到获得所需的118样本量。

研究对象的招募过程如图所示。在所有疑似CLD患者中，84.7% (127/150) 被诊断为CLD。总共7.1% (7/127) 被诊断为CLD的患者因各种原因被排除在分析之外，其余92.9% (118/127) 被纳入研究进行分析。

数据收集由一名研究人员和两名全科医生进行，他们首先接受了关于如何与患者互动和收集所需数据的培训。使用自制的结构化研究工具。在研究地点对20名个体进行了试点研究，以检查收集数据的可靠性和有效性。在收集数据之前，向研究对象解释了研究目的，随后获得了参与者的书面知情同意。收集了社会人口统计学和临床特征、实验室检查以及超声检查结果的数据。使用患者档案和实验室申请单提取所需数据。在整个数据收集期间观察到使用屏风维护患者隐私，包括匿名化患者身份。

对于HBsAg筛查，使用Meriscreen HBsAg试剂（RPDHBV-01, Chala, India），其敏感性和特异性分别大于98.0%和99.5%。这是一种基于免疫层析原理的快速检测，筛查过程基于制造商的说明。使用Laborex strip contains anti-HCV antibody rapid test strip（Bioscience International Ltd, Nairobi, Kenya）进行抗HCV抗体筛查。这是一种基于双抗原夹心技术原理的侧向层析免疫测定，敏感性98.1%，特异性98.9%。抗HCV抗体筛查程序按照制造商的说明进行。通过盲法实验室技术人员关于疾病严重程度或患者结果来减轻观察者偏倚，以减少偏倚并增加结果的可信度。

使用SPSS程序16.0版（SPSS Chicago, IL, USA）进行数据分析。分类变量和连续变量分别以频率和百分比以及平均值±标准差（SD）表示。酌情使用卡方检验和Fisher统计检验进行变量的双变量关联。然而，使用二元逻辑回归进行推断统计，以评估HBsAg阳性的预测因素。在双变量回归分析中具有统计学显著p值（p<0.05）的协变量被纳入多变量回归分析，使用输入模型评估HBsAg阳性的预测因素，在控制所有变量（年龄、婚姻状况、酗酒、慢性病史、ALT、AST/ALT比值和总胆红素）后。双尾p<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

社会人口统计学和生活方式特征

表中显示了纳入分析的研究对象的社会人口统计学数据。患者的平均年龄为49.8 ± 16.9岁。几乎一半48.3% (57/118) 的研究对象年龄在50岁或以上，大多数70.3% (83/118) 的患者为男性。大多数41.5% (49/118) 的患者受过小学教育。此外，超过一半55.1% (65/118) 的患者居住在农村地区。

患者的临床模式

研究参与者的临床模式（特征）如图所示。在所有评估的临床模式中，绝大多数患者96.6% (114/118) 出现腹水，其次是双侧下肢水肿和黄疸，各占87.3% (103/118)。身体消瘦是另一种临床表现，是第三常见的特征，存在于57.6% (68/118) 的患者中。手掌红斑是最不常见的临床特征，发现于16.1% (19/118) 的患者中。

HBsAg和抗HCV阳性的血清阳性率

HBsAg和抗HCV抗体阳性结果的血清阳性率如图所示。HBsAg和抗HCV抗体的阳性水平分别为28% (33/118) 和3.4% (4/118)。

社会人口统计学特征与HBsAg阳性的双变量分析

年龄19-30岁的患者HBsAg阳性百分比高于年龄≥50岁的患者（66.7% vs 14.0%）（p<0.001）。同样，年龄31-49岁的患者HBsAg阳性百分比高于年龄≥50岁的患者（30.2% vs 14.0%）（p<0.001）。已婚或同居的研究对象HBsAg阳性百分比高于单身患者（28.4% vs 24.3%）（p = 0.018）。酗酒也与HBsAg阳性百分比高相关，与不饮酒的患者相比（32.3% vs 9.1%）（p = 0.002）。

临床特征与HBsAg阳性的双变量分析

我们观察到，有慢性病的患者HBsAg阳性百分比高于无慢性病的患者（43.1% vs 13.3%）（p = 0.011）。有住院记录的病例HBsAg阳性率有增加趋势，与无住院记录的病例相比（31.9% vs 22.5%），但差异不显著（p = 0.261）。此外，有身体穿孔史的患者HBsAg阳性率显示增加趋势，与无身体穿孔史的患者相比（29.6% vs 23.3%）；然而，差异不显著（p = 0.513）。

实验室发现与HBsAg阳性的双变量分析

表展示了实验室检测结果与HBsAg阳性的双变量分析。ALT水平升高也与HBsAg阳性百分比高相关，与ALT水平正常的患者相比（32.7% vs 0.0%）（p = 0.032）。此外，AST/ALT比值升高的患者HBsAg阳性率显著增加，与其对应组相比（7.7%（正常）和22.2%（低）vs 31.3%（高））（p = 0.026）。此外，我们发现总胆红素高的病例HBsAg阳性百分比高于总胆红素正常的病例（36.1% vs 8.6%）（p = 0.002）。其他独立因素与HBsAg阳性无关。

HBsAg阳性预测因素的多变量回归分析

在控制患者年龄、婚姻状况、酗酒、慢性病史、总胆红素、AST/ALT比值、ALT和AST进行多变量分析后，观察到有慢性病史、总胆红素水平升高、ALT水平、AST/ALT比值和年轻年龄仍然是HBsAg阳性的潜在预测因素。有慢性病史的患者检测出HBsAg阳性的几率显著增加，与无慢性病的患者相比（AOR = 2.3, 95% CI = 1.76–7.19, p = 0.041）。此外，总胆红素水平升高的研究对象HBsAg检测结果阳性的几率也显著增加，与总胆红素水平正常的病例相比（AOR = 5.1, 95% CI = 1.09–24.39, p = 0.039）。此外，我们发现ALT水平升高的患者HBsAg阳性的几率显著增加，与HbsAg结果阴性的参与者相比（AOR = 3.6, 95% CI = 1.74–8.21, p = 0.025）。AST/ALT比值升高（>1.5）的患者HBsAg阳性结果的几率显著增加，与AST/ALT比值正常（≤1.5）的患者相比（AOR 2.9, 95% CI = 2.57–11.57, p = 0.039）。此外，年龄31-49岁的患者HBsAg阳性的可能性是年龄50岁或以上患者的2.5倍（95% CI = 1.77–9.32, p<0.001）。其他独立因素与HbsAg阳性无关。

讨论

我们的发现强调了HBV作为主要传染性病因的优势，这在坦桑尼亚的CLD患者中常见。本研究表明，导致成人CLD的HCV感染率显著低于HBV导致此类疾病的比率。此外，我们的研究表明，有相当多的因素影响感染HBV的可能性，这可能有助于发展CLD。

本研究中临床疑似CLD以及基于腹部超声和实验室发现的患者的HBsAg阳性血清阳性率接近坦桑尼亚报告的34.3%、35.8%和36.7%以及埃塞俄比亚报告的35.8%和36.7%。然而，在印度（57.0%）、乌干达（45.0%）和埃塞俄比亚（40.0%）等不同地方报道的CLD病例HBsAg阳性率高于本研究中观察到的。此外，在坦桑尼亚、肯尼亚和尼日利亚进行的其他研究也报告了CLD病例中HBsAg阳性率较高，分别为66.2%、50.6%和42.9%。在发达国家，一些研究报道CLD病例中HbsAg阳性率相当低。例如，在日本和英国进行的研究发现，HBsAg检测率分别为11.5%和9.4%。在另外两项研究中，从奥地利和意大利的医院数据中报道的HbsAg阳性检测率非常低，分别<1%和1.8%。

比较研究中HbsAg阳性结果水平的相似性可能部分归因于所有研究具有相同的研究设计、相似的队列特征、相对相等的男性患者数量，其感染HBV的几率增加与女性相同。另一方面，有许多因素可能有助于解读比较研究中HbsAg阳性率的差异。例如，已经发现，在包括平均年龄较低（较年轻患者）的研究中，HBsAg阳性率高于患者平均年龄较高（老年患者）的研究。这是因为年轻年龄的个体或患者感染HBV的机会增加，与年龄较大的相比。这一观察结果也在Ochwoto等人的研究中报道，该研究中纳入病例的平均年龄为39.8岁，HBsAg阳性结果的比例低于本研究中发现的比例，本研究中研究对象的平均年龄为49.8岁。研究对象的特征变化也可能导致HbsAg检测阳性率的差异。包括肝病受试者的研究显示HBsAg阳性率高于报告一般人群HbsAg阳性率的研究。例如，Hyasinta等人的研究仅包括HCC患者，报告HBsAg阳性率为66.2%，与一般人群的HbsAg阳性率相比相当高。例如，在乌干达和尼日利亚进行的两项基于社区的研究中，HbsAg阳性检测率分别为2.4%和12.4%。

本研究报告抗HCV抗体的血清阳性率显著降低，与HBsAg阳性率相似。这与其它研究的发现一致，这些研究也报道抗HCV抗体阳性结果水平低于HbsAg。例如，在Bilman等人中报道抗HCV抗体阳性血清阳性率为0.7%，而HbsAg为4.8%。在Molla等人的另一项研究中，研究中抗HCV抗体阳性比例为0.3%，而HbsAg阳性为4.4%。然而，一些研究报道了相当高的抗HCV抗体阳性率。在坦桑尼亚和埃塞俄比亚，发现CLD病例的抗HCV抗体阳性结果比例分别为16.9%和22.5%。各种研究中报道的抗HCV抗体检测率的差异可能部分归因于用于评估抗HCV抗体阳性水平的测定法的敏感性和特异性不同。此外，HBV可以通过各种方法传播，而HCV仅通过血液传播。这增加了感染HBV的机会 compared to HCV。

关于本研究中HbsAg阳性的预测因素，我们发现年轻年龄（小于50岁）与HbsAg阳性相关。这一观察结果与Bayo等人和Mugabiirwe等人的通讯中的发现一致，其中报道处于生育年龄的孕妇与HbsAg阳性检测显著相关。来自印度和也门的研究同样报道，大多数HBsAg阳性患者年龄分别为21-30岁和50岁以下。HBV感染的患病率似乎呈现双峰增长，其中青春期前患病率较低，青春期后患病率增加，随后当个体变得不性活跃时减少，尽管也报道了一些矛盾。年轻年龄的个体，尤其是男性，通常从事危险行为，如静脉注射非法药物、纹身、穿耳洞等，所有这些都更可能增加感染HBV的机会。

在本研究中，患者有慢性病与HbsAg阳性相关，这与Fatemeh等人在伊朗的病例对照研究中的发现相同。该研究观察到糖尿病患者HBsAg阳性率（3.8%）显著高于非糖尿病患者（1.2%）。此外，在另一项包括中国炎症性肠病（IBD）患者的研究中，IBD患者的HbsAg阳性血清阳性率高于无IBD患者（41.2% vs 35.9%），差异具有统计学显著性。已经发现，患有慢性病的人住院机会增加，此类个体接受医疗干预的可能性高，包括手术、内窥镜检查等医疗程序、输血和牙科程序。此类程序通常归因于感染HBV的几率增加。

我们研究中HBsAg阳性机会增加的另一个预测因素是总胆红素水平升高，这与在中国进行的一项研究的结果一致。在该研究中，他们发现HBsAg阳性组的平均总胆红素值显著高于HBsAg阴性组（0.97 ± 0.42 mg/mL vs 0.86 ± 0.36 mg/mL）。Liu等人的另一项研究报道，总胆红素水平也是HBV感染的潜在预测因素。此外，在Byun等人以及Kuo等人的研究中报道，总胆红素升高与先前拉米夫定治疗后失去HBeAg的患者的HBV复发相关。所有形式的胆红素，包括总胆红素，已被发现对包括肝和心血管系统在内的不同疾病具有保护作用。研究表明，总胆红素具有抗氧化作用，其水平可能在由于HBV感染导致的肝损伤等条件下升高。还发现，总胆红素是一个预后因素，并且是CLD患者纤维化的指标。此外，ALT水平升高与患者中HbsAg阳性机会增加相关。这在Kumar等人的研究中也有报道，其中80%的HbsAg阳性结果患者ALT水平异常升高。在另外两项研究中，报道ALT水平升高是HBV阳性检测的指标，并且其在CLD临床过程中的波动，包括纤维化严重程度的进展。因此，这些实验室检查 among many others 可能有助于提高对住院患者和一般人群中HBV检测的临床怀疑指数。

尽管升高的AST/ALT比值（De Ritis比值）对HBV感染不是非常特异，因为它可能见于其它肝病，包括酒精相关肝病或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；尽管如此，它仍然是HBsAg阳性的提示性指标，特别是在非活动性HBV感染的情况下。研究表明，AST/ALT <1和>1可能分别指示急性或轻度以及慢性肝损伤。AST/ALT比值<1，特别是当ALT水平与AST相比升高时，更常见于急性病毒性肝炎或其它原因引起的肝细胞损伤，尤其是随着病情开始缓解时。在本研究中，增加的AST/ALT比值与HBsAg阳性几率增加显著相关。这一发现与Jandondo等人和Chen等人研究中的发现一致，其中AST/ALT升高的患者HBV感染风险增加。

研究的优势与局限性

我们的研究有几个方法学局限性，包括研究的横断面性质，这使得无法建立因果关系。基于医院数据 among presumed diagnosis of CLDs的患者可能与选择偏倚相关。由于财务限制未能进行核酸测试（NATs），如PCR，可能导致假阴性，特别是对于隐匿性肝炎。

结论

本研究的结果显示，纳入研究的CLD患者中近三分之一有HbsAg阳性结果。此外，本研究中抗HCV抗体的血清阳性率远低于HbsAg。更重要的是，我们的研究表明，ALT、总胆红素和AST/ALT比值水平升高可能有助于对潜在进行HBV筛查的病例产生临床怀疑。此外，有慢性病也可能提供关于HbsAg阳性可能性的见解。因此，应强调最大化对具有此类预测因素的个体的筛查实践，以提高HBsAg阳性检出率。

伦理批准与参与同意

伦理批准获自多多马大学伦理审查委员会（参考号：MA.84/261/02/22，日期：2022.05.24），本研究也遵守涉及人类受试者的赫尔辛基宣言指南。所有参与者在参与前必须首先签署提供的知情同意书。

知情同意

从患者处获得了书面知情同意，并保留了一份副本供期刊主编审查。

披露

Daudi Gyunda报告在研究进行期间获得坦桑尼亚教育、科学和技术部的资助。Emmanuel Sindato报告在研究进行期间获得坦桑尼亚共和国教育、科学和技术部的资助。作者报告在这项工作中没有其他利益冲突。