胎膜早破对低出生体重儿新生儿结局的影响：一项回顾性队列研究

　　本回顾性研究系统探讨了早产胎膜早破（PPROM）对低出生体重儿（LBWIs）新生儿结局的深远影响。研究证实，PPROM显著增加新生儿并发症风险（如脓毒症、早产脑病、窒息、坏死性小肠结肠炎NEC和脑室内出血IVH），延长住院时间，且破膜持续时间＞7天与早期神经发育迟缓（MDI评分降低）密切相关。出生体重＜1500g和5分钟Apgar评分＜7是并发症和死亡的独立危险因素。研究为临床精准干预高危患儿提供了关键循证依据。

　　

Abstract

Introduction

早产胎膜早破（Preterm Premature Rupture of Membranes, PPROM）是指妊娠37周前胎膜自发性破裂，是导致早产的主要原因之一，约占所有早产的30-40%。PPROM对新生儿结局，尤其是低出生体重儿（Low-Birth-Weight Infants, LBWIs）的影响尤为显著。这类婴儿因器官系统发育不成熟，极易出现不良结局，包括极低的存活率（尤其是妊娠<24周者）以及一系列并发症，如早发型脓毒症（Early-Onset Sepsis, EOS）、支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）、坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis, NEC）和脑室内出血（Intraventricular Hemorrhage, IVH）。出生体重被认为是新生儿死亡和不良结局的重要预测因子，但关于其与破膜持续时间联合作用的研究较少。本研究旨在通过全面的回顾性分析，探讨胎膜破裂及其持续时间对低出生体重儿早期结局的影响。

Methods

这项回顾性队列研究纳入了2014年1月至2023年12月期间在本院出生的早产儿。纳入标准为出生体重<2500g且胎龄<37周的婴儿。排除了因社会因素放弃治疗或患有严重先天性异常（如先天性膈疝、遗传代谢病、复杂先天性心脏病）的婴儿。研究经山东第一医科大学附属山东省立医院医学伦理委员会批准，因属回顾性研究，知情同意被豁免，所有数据在分析前均经过完全匿名化处理。

婴儿被分为两组：经历PPROM的组（PPROM组）和未经历PPROM的组（非PPROM组）。PPROM组根据破膜持续时间进一步分为四个亚组：≤1天、1–3天、3–7天、>7天。非PPROM组则由无PPROM临床或记录证据的胎龄<37周、出生体重<2500g的早产儿组成。

收集的母体数据包括胎龄、PPROM持续时间、妊娠并发症（如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥和子宫感染）、母体感染以及抗生素和皮质类固醇给药情况。新生儿数据包括出生体重、性别、5分钟Apgar评分、住院时间、出院体重、院内死亡率以及新生儿并发症（如脓毒症、早产脑病、窒息、NEC、IVH、BPD等）。脓毒症的诊断基于临床体征和实验室参数的结合，所有疑似脓毒症的婴儿均进行了血培养检测。

在校正月龄3、6和9个月时，记录婴儿体重并使用贝利婴儿发展量表（Bayley Scales of Infant Development, BSID-II）评估神经发育结局。BSID II包含两个子量表：智力发展指数（Mental Development Index, MDI）和心理运动发展指数（Psychomotor Development Index, PDI）。MDI评估适应行为、语言和探索活动，PDI评估粗大运动和精细运动技能。

使用SPSS 26.0进行统计分析。分类变量以计数和百分比表示。连续变量使用Shapiro-Wilk检验正态性，符合正态分布的用均值和标准差（SD）描述，不符合的用中位数和四分位距（IQR）描述。分类变量的组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。符合正态分布的连续变量组间比较采用两独立样本t检验或单因素方差分析，不符合的采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis秩和检验。进行Bonferroni事后校正以检查两两显著性。使用逻辑回归计算与死亡或新生儿并发症风险增加相关变量的比值比（Odds Ratio, OR）和95%置信区间（95% CI）。统计学显著性设定为P值<0.05。

Results

根据选择标准，共有846名婴儿纳入研究，其中717名在PPROM组，150名在非PPROM组。在非PPROM组中，早产的主要指征包括多胎妊娠（24.0%）、胎儿生长受限（21.3%）、胎盘早剥（8.7%）、先兆子痫或妊娠期高血压（6.0%）、子宫或子宫感染（16.0%）以及其他不明原因（30.0%）。PPROM组根据破膜持续时间进一步划分：≤1天（n=234）、1–3天（n=199）、3–7天（n=189）、>7天（n=95）。

General characteristics

新生儿和母亲的 demographic 及临床特征如表1所示。PPROM组早产儿的出生体重显著低于非PPROM组（p=0.005）。关于母亲身体状况，PPROM组的母亲年龄相对较大（p=0.013），胎龄显著较低（p<0.001）。在用药方面，PPROM组预防性抗生素和预防性皮质类固醇的使用更频繁（均p<0.001）。PPROM组母亲并发症的发生率普遍高于非PPROM组。值得注意的是，虽然两组间子宫感染发生率存在显著差异（p=0.016），但非PPROM组的比例更高。

在PPROM组内，不同破膜持续时间亚组的人口统计学数据和临床特征如表2所示。不同PPROM持续时间的早产儿在出生体重、胎龄和预防性皮质类固醇使用方面存在差异（均p<0.001），但未观察到随着PPROM持续时间增加或减少的明确趋势。母亲使用预防性抗生素的比例随着PPROM持续时间延长而增加（p<0.001）。虽然各组间子宫感染发生率存在差异，但未发现随PPROM持续时间增加的明确趋势（p=0.027）。一个新发现是，绒毛膜羊膜炎的发生率在PPROM持续时间较长的组中更高（p=0.013）。

Neonatal outcomes

新生儿结局观察显示，PPROM组的死亡率略高于非PPROM组（p=0.090），但差异无统计学意义。PPROM组早产儿的住院时间显著更长（p<0.001）。然而，两组出院时的体重无显著差异（p=0.461）。患有PPROM的早产儿更易出现并发症（p<0.001），如脓毒症（p=0.003）、早产脑病（p=0.020）、窒息（p=0.048）、NEC（p=0.025）和IVH（p=0.025）。

表3显示了基于PPROM持续时间的新生儿结局。死亡率随着PPROM持续时间延长而增加，在>7天组达到14.7%（p=0.050）。住院时间也随着PPROM持续时间延长而增加（p<0.001）。PPROM持续时间不影响早产儿的出院体重。关于并发症的发生率，其流行率随着PPROM持续时间延长而增加，尤其是脓毒症（p=0.001）。虽然各组间早产脑病（p=0.002）和IVH（p=0.031）的发生率存在差异，但未观察到与PPROM持续时间的明确关系。

Factors influencing neonatal complications and mortality

为进一步识别影响早产儿并发症的因素，进行了多变量回归分析。结果显示，PPROM（OR (95%CI) = 2.928 (1.891, 4.533), p<0.001）、5分钟Apgar评分<7（OR (95%CI) = 8.789 (5.047, 15.308), p<0.001）、出生体重1000g–1500g（OR (95%CI) = 3.238 (2.175, 4.822), p<0.001）以及母亲使用预防性抗生素（OR (95%CI) = 3.238 (2.175, 4.822), p<0.001）是并发症的显著危险因素（表4）。

对于死亡率，PPROM不是显著预测因子（p=0.090），但出生体重<1000g（OR (95%CI) = 5.189 (1.954, 13.783), p=0.001）和1000–1500g（OR (95%CI) = 3.363 (1.671, 6.766), p=0.001）是显著危险因素。在并发症中，脓毒症（OR (95%CI) = 21.225 (10.055, 44.805), p<0.001）、窒息（OR (95%CI) = 23.705 (10.667, 52.677), p<0.001）和IVH（OR (95%CI) = 3.646 (1.562, 8.512), p=0.003）也是死亡率的显著预测因子（表5）。

Growth and developmental outcomes

在随访期间，共有156名婴儿失访。最终，PPROM组504份婴儿随访记录被纳入，并根据PPROM持续时间分组，包括≤1天组（n=154）、1–3天组（n=138）、3–7天组（n=140）和>7天组（n=72）。如图S2A所示，在校正月龄3、6和9个月时，不同PPROM持续时间组早产儿的体重无显著差异。在3个月时，MDI在组间存在显著差异（p<0.05），>7天组的MDI评分显著低于其他三组（p<0.05）。在其他随访时间点未观察到组间显著差异（图S2B）。PDI似乎随时间呈上升趋势，但组间无显著差异（图S2C）。

Discussion

这项回顾性研究全面评估了PPROM对低出生体重儿的影响。我们的发现强调了PPROM的重要临床意义，揭示了其与不良新生儿结局的关联。通过分析846名婴儿的大型队列，我们提供了强有力的证据，表明PPROM，尤其是持续时间较长时，会加剧低出生体重儿对各种疾病的易感性。

与非PPROM组相比，PPROM组的早产儿出生体重和胎龄更低。Nawsherwan等人进一步发现，在几乎所有胎龄，胎膜早破与新生儿出生体重之间存在显著的负相关。我们的研究特别指出，出生体重在1000g至1500g之间是早产儿并发症的显著危险因素。Goswami等人报告称，体重在1500g至1800g的新生儿与体重在1800g至2000g的新生儿结局相似，但体重<1500g的婴儿并发症显著增加。这与我们的结果一致，我们也发现体重<1500g是影响早产儿死亡率的重要因素。历史上，出生体重低于1500g的新生儿死亡率很高，尽管随时间推移显著降低，但仍占新生儿死亡的一半以上。这突显了管理低出生体重儿的持续挑战。

母体因素在早产儿的初始管理中起着至关重要的作用，因为母体健康直接影响胎儿发育。先前的研究表明，首次分娩时高龄（≥30岁）是早产和低出生体重的独立危险因素。虽然我们的研究未发现这种特定关联，但我们观察到PPROM早产儿的母亲年龄显著高于非PPROM组。然而，母亲年龄并不影响新生儿并发症的发生。我们还注意到，PPROM组预防性皮质类固醇和预防性抗生素的使用增加，且与PPROM持续时间呈正相关。Wu等人报告称，PPROM母亲抗生素使用发生率更高，尤其是当PPROM超过72小时时。这与我们的发现一致，并且符合临床指南，建议在PPROM病例中使用预防性抗生素和皮质类固醇，以降低感染风险并促进PPROM胎儿的肺成熟。尽管有这些干预措施，我们发现预防性抗生素的使用仍然是新生儿并发症的危险因素。PPROM组母体子宫内感染的发生率低于非PPROM组，这与之前的研究结果不一致。我们推测个体差异和不同的医院管理策略可能导致这一结果。此外，早期和适当的抗生素治疗及其他医疗干预可能有效降低了母体子宫内感染的风险。PPROM组预防性抗生素和皮质类固醇的比例高于非PPROM组。但感染的发生也表明，尽管使用了抗生素，完全根除子宫内感染仍然具有挑战性。我们还观察到，PPROM持续时间延长增加了绒毛膜羊膜炎等感染的风险，这一发现得到了Asogwa等人的支持。综上所述，PPROM组预防性抗生素和皮质类固醇使用的增加反映了当前旨在降低感染风险和促进PPROM胎儿发育的临床实践，但也突显了该人群增加的风险状况。

众所周知，PPROM导致早产、感染风险增加以及器官系统发育不完全，导致早产儿并发症发生率高。我们的分析证实了这一点，显示PPROM与新生儿并发症之间存在显著关联。Duan等人报告称，与非PPROM早产儿相比，PPROM早产儿的IVH、NEC、ROP和BPD发生率更高。我们的研究扩展了这些发现，揭示了PPROM组脓毒症、早产脑病和窒息的发生率更高。此外，脓毒症、早产脑病、窒息和NEC也是这些婴儿死亡的重要危险因素。这些并发症的高流行率和严重后果强调了在PPROM管理中早期识别和干预的重要性。此外，我们的研究确定了5分钟Apgar评分是一个关键指标。较低的5分钟Apgar评分与早产儿死亡和脑瘫风险增加密切相关。我们发现5分钟Apgar评分<7增加了新生儿并发症的风险。令人惊讶的是，PPROM和5分钟Apgar评分<7都不是死亡的独立因素。这表明，虽然PPROM增加了脓毒症和其他并发症，但其对死亡率的影响可能有限。尽管本研究中观察到PPROM组的死亡率较高，但差异无统计学意义，这可能反映了样本量的限制，而非真正缺乏效应。其对死亡率的潜在影响值得在更大规模、有足够效力的研究中进一步调查。其他因素，如极低出生体重和严重并发症，可能在预测早产儿死亡率方面更为关键，从而降低了低Apgar评分在该人群中的预测能力。

最近的研究进一步描述了与PPROM相关的新生儿风险，特别是在极低胎龄的情况下。Sorrenti等人的一项系统评价报告称，在妊娠26周前发生PPROM的双胎妊娠中，尽管出生体重和胎龄有所增加，但潜伏期延长与脓毒症和支气管肺发育不良等并发症增加相关。类似地，一项关注 viability 阈值时发生PPROM的妊娠的综述发现，即使有密切监测和期待治疗，新生儿发病率仍然很高。虽然这些发现涉及处于最早存活阶段的婴儿，但它们强调了即使在优化的围产期护理下，早产人群对不良结局的脆弱性。早产儿的长期随访显示，在校正月龄3、6和9个月时，不同PPROM持续时间组在体重增长和PDI方面无显著差异。然而，一个值得注意的发现是，>7天PPROM组的婴儿在3个月时MDI评分较低，表明胎膜破裂时间过长可能对神经发育有早期但短暂的影响。这似乎与胎儿大小和生长标志物低有关。但这种差异在后续评估中并未持续存在。这种早期波动可能反映了延迟适应或短暂的神经不成熟，而不是持续的发育障碍。值得注意的是，Bond等人的Cochrane系统评价比较了PPROM妇女在37周前计划早期分娩与期待治疗，发现当适当使用抗生素和皮质类固醇管理时，期待治疗与更长的妊娠期和降低的新生儿呼吸系统发病率相关，而不会显著增加新生儿脓毒症或死亡风险。与我们研究结果的差异可能部分归因于我们队列中潜伏期管理的不一致，其中只有57.2%的妇女接受了预防性抗生素，且皮质类固醇暴露未标准化。这突显了临床实践变异性对新生儿结局的影响，并强调了在解释潜伏期持续时间的影响时 protocolized care 的重要性。

本研究有几个局限性。首先，其回顾性设计固有地存在数据缺失和残留混杂的风险。不能完全排除新生儿感染的潜在漏报，并且一些临床相关的混杂因素可能无法用于分析。其次，非PPROM组包括了因各种临床指征分娩的早产儿，这些指征可能影响新生儿结局；然而，由于样本量有限且部分病例原因不明，无法根据具体指征进行进一步分层或多变量调整。未来的研究需要阐明这些具体指征的影响，以更好地分离PPROM的独立效应。此外，PPROM的抗生素方案在研究期间未标准化，未统一记录抗生素使用的具体类型、剂量和持续时间，这可能影响了感染相关结局。胎盘组织病理学评估，包括绒毛膜羊膜炎或脐带炎，也未一致进行，限制了对子宫内感染途径的解释。这些局限性反映了现实世界新生儿研究的挑战，并突显了在未来前瞻性研究中更全面和有针对性的数据收集的重要性。

Conclusion

我们的研究揭示，PPROM显著影响低出生体重儿的新生儿结局，导致更高的并发症发生率和更长的住院时间。PPROM与高并发症风险相关，而其对新儿死亡率的潜在影响仍不确定。此外，出生体重<1500g与死亡率和并发症增加相关。这些发现突显了针对性干预和警惕性管理以改善受PPROM影响婴儿健康结局的迫切需要。未来的研究应侧重于理解这些关联背后的机制，并制定策略以减轻这些风险。

Statement of ethics

本研究经山东第一医科大学附属山东省立医院医学伦理委员会批准。由于其回顾性性质，知情同意被豁免。

Data availability statement

支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。