评估高龄妊娠胎盘内分泌与血管功能对不良妊娠结局的预测价值：一项整合内分泌生物标志物与子宫动脉多普勒指标的预测模型研究

　　本刊推荐：本研究前瞻性整合中孕期胎盘内分泌标志物（hCG、PAPP-A、sFlt-1/PlGF）与血管功能指标（子宫动脉搏动指数UtA-PI），构建双域预测模型，显著提升高龄孕妇子痫前期（PE）及小于胎龄儿（SGA）的早期识别能力（AUC 0.80）。该策略为临床提供精准风险分层工具，助力靶向干预以改善母婴结局。

　　

研究背景

全球范围内高龄妊娠（advanced maternal age, AMA）比例持续上升，此类人群发生胎盘源性疾病的风险显著增高，尤其是子痫前期（pre-eclampsia, PE）和胎儿生长受限（fetal growth restriction, FGR）。尽管现行早孕期筛查手段已被广泛应用，但其预测准确性有限，假阳性率较高。胎盘功能障碍的核心病理机制涉及血管重塑异常（如子宫动脉阻力增高）和内分泌失调（如促血管生成因子与抗血管生成因子失衡），但既往研究多聚焦单一领域指标，缺乏整合多维度胎盘功能的预测模型。本研究假设：将中孕期胎盘内分泌生物标志物与多普勒超声血管指标相结合，可显著提升AMA人群不良妊娠结局（adverse pregnancy outcome, APO）的预测效能。

研究方法

本研究于2022年1月至2024年6月在淄博市中心医院开展前瞻性队列研究，共纳入420例≥35岁单胎妊娠孕妇，所有受试者均在孕早期（<14周）完成基线临床资料采集，并于孕20–24周接受血清学检测及子宫动脉多普勒检查。血清学指标包括人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin, hCG）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A）以及可溶性fms样酪氨酸激酶-1与胎盘生长因子比值（soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio, sFlt-1/PlGF）；血管功能指标为子宫动脉搏动指数均值（mean uterine-artery pulsatility index, UtA-PI）。通过序列逻辑回归模型（基线临床模型、+血管模块、+内分泌模块、整合模型）评估预测性能，并采用1,000次Bootstrap抽样进行内部验证。主要结局为复合APO，包括PE和/或小于胎龄儿（small for gestational age, SGA），其中SGA定义为出生体重低于INTERGROWTH-21st标准的第3百分位或第3–10百分位伴多普勒异常。

研究结果

83例（19.8%）孕妇发生APO，包括45例PE（10.7%）和51例SGA（12.1%），其中13例同时合并PE与SGA。与未发生APO的孕妇相比，病例组中位hCG水平升高、PAPP-A水平降低、sFlt-1/PlGF比值增高且UtA-PI显著上升。模型区分度逐步提升：基线临床模型AUC为0.62，加入UtA-PI后升至0.70，加入内分泌标志物后达0.78，整合模型AUC最高（0.80, 95% CI: 0.75–0.85）。模型校准良好（校正后斜率0.97），净重分类改善指数（net reclassification improvement, NRI）为+0.18。决策曲线分析显示，在5–25%风险阈值范围内，整合模型具有更高的临床净收益：以10%风险阈值为例，每筛查100例孕妇可多识别9例真阳性高危病例并避免5例不必要的干预。亚组分析表明，模型在≥40岁孕妇（AUC 0.78）和初产妇（AUC 0.82）中仍保持稳定性能。

讨论

本研究首次在高龄妊娠人群中验证了中孕期双域胎盘功能评估策略的预测价值。整合模型通过同步捕捉内分泌失调（hCG、PAPP-A及sFlt-1/PlGF比值异常）与血管功能异常（UtA-PI升高），显著提升了PE和SGA的早期识别能力。其生物学合理性源于胎盘功能障碍的共同通路：sFlt-1/PlGF失衡介导血管内皮功能障碍，PAPP-A不足抑制滋养细胞侵袭，而UtA-PI升高直接反映螺旋动脉重铸失败。高龄孕妇的氧化应激和内皮功能基础损伤进一步放大了这些异常信号，使双域模型在该群体中更具应用潜力。临床决策曲线证实，该模型在2–15%风险区间内具有明确的净收益，支持其作为启动低剂量阿司匹林预防或强化监测的依据。然而，本研究存在单中心、样本量有限及未进行外部验证等局限性，未来需通过多中心研究进一步验证模型泛化性，并探索动态 biomarker 监测与机器学习整合的优化策略。

结论

中孕期胎盘内分泌-血管双域功能整合模型可显著改善高龄孕妇子痫前期和小于胎龄儿的预测准确性，其临床适用性及成本效益值得推广。该策略为实现个体化产前监护和靶向干预提供了有力工具，有望降低AMA相关母婴并发症负担。