多中心临床前随机对照试验揭示远程缺血适应（RIC）在急性缺血性脑卒中中的神经保护作用与机制

　　本研究通过多中心、多物种的严谨临床前试验设计，证实手术诱导的远程缺血适应（RIC）能显著改善急性缺血性脑卒中模型的功能预后（OR=2.2, P=0.009）并减小梗死体积（SMD=-0.38, P=0.024），为卒中神经保护策略的临床转化提供了高质量循证依据。

　　

研究背景与意义

脑卒中是全球致死致残的主要原因之一，目前唯一有效的治疗方法是时间依赖性的血管再通治疗，包括静脉溶栓和血管内机械取栓。随着心血管危险因素经济负担的持续加重，开发新型治疗策略显得尤为迫切。神经保护策略的临床转化一直面临重大挑战，多数在临床前研究中显示有效的疗法在临床试验中未能取得成功。为弥补这一转化鸿沟，采用多中心临床前随机对照试验的设计理念应运而生，其严格程度与研究设计可媲美3期临床试验。

远程缺血适应（RIC）作为一种有前景的神经保护策略，通过在远端器官施加短暂的缺血再灌注循环，诱导全身性缺血耐受。该策略最初在心脏中得到验证，后续研究表明其能激活内源性保护机制以对抗缺血性脑损伤。尽管单中心实验室研究取得了鼓舞人心的结果，但其有效性和安全性仍需通过多中心临床前随机对照试验进行严格评估。

研究方法

TRICS BASIC研究是一项在多物种（小鼠和大鼠）、双性别中开展的多中心随机对照临床前试验，旨在通过严谨的试验方法评估RIC在实验性缺血性脑卒中中的疗效和安全性。试验在7个意大利实验室组成的网络中进行，这些实验室在短暂性大脑中动脉（MCA）闭塞模型方面具有丰富经验。

研究采用了两步随机化方法：首先以5:1的比例将动物分配至接受MCA闭塞（MCA+）或假手术（MCA-），随后以1:1的比例分配至接受通过短暂股动脉夹闭诱导的RIC（RIC+）或假手术（RIC-）。为确保分配隐蔽，各中心使用密封、不透明且不可重新密封的信封进行随机化。主要终点为48小时时的良好功能预后，采用De Simoni神经功能评分（分值≤20定义为良好预后）进行评估。次要终点包括48小时时的梗死体积以及安全性指标。

动物模型与干预

研究使用成年C57BL/6J小鼠和Sprague-Dawley大鼠，雌雄各半。通过经血管内短暂闭塞右侧MCA起源处诱导脑缺血（小鼠60分钟，大鼠100分钟），随后进行48小时再灌注。RIC通过在再灌注后特定时间点（大鼠20分钟，小鼠10分钟）短暂夹闭股动脉来诱导。

结果分析

最终分析共纳入164只啮齿类动物（82只小鼠和82只大鼠），雌雄比例均衡（53%为雌性）。结果显示，RIC治疗组在48小时后获得良好功能预后的比例显著高于对照组（55% versus 36%；比值比2.2，95% CI 1.23-4.4；P=0.009）。此外，RIC与梗死体积的小幅减少相关（标准化均数差-0.38，95% CI -0.70至-0.05；P=0.024）。

安全性监测显示无重大安全问题，且RIC治疗组小鼠术后镇痛需求较低。两组在体重减轻程度和痛苦严重程度方面无显著差异，死亡率也相当。

讨论与启示

TRICS BASIC研究证实，RIC在MCA闭塞和再灌注的实验性脑卒中模型中发挥适度但显著的神经保护作用。这一发现在采用两种啮齿类物种、双性别且在7个独立实验室开展的大规模多中心临床前试验中得到有力验证。

值得注意的是，RIC对梗死体积的治疗效应大小较此前大型临床前荟萃分析报告的结果要小（标准化均数差-0.38 versus -2.0）。这一差异可能源于多中心试验设计中固有的变异性，但也更真实地反映了RIC在现实条件下的效果。

研究的优势包括严谨的方法学、大样本量以及在两种物种和双性别中开展的实验。局限性主要在于主要终点评估时间较短（48小时），缺乏对老年动物和伴有心血管共病动物的数据，以及未深入探讨RIC神经保护作用的分子机制。

与临床研究的联系

目前关于RIC在急性缺血性脑卒中中的临床证据仍存在分歧，可能源于应用方案的差异。值得注意的是，TRICS BASIC试验中采用的手术性股动脉夹闭方法与临床中采用的无创性外部动脉压迫方法存在根本区别，这可能是导致临床前与临床研究结果不一致的关键因素。

结论与展望

TRICS BASIC试验支持RIC作为急性缺血性脑卒中有前景的神经保护策略，并强调了协作、严格实施的临床前试验在弥合实验研究与临床应用间鸿沟方面的价值。该研究成功建立了模仿临床试验结构的临床前脑卒中实验室协作网络，通过完善临床前试验设计，为未来的转化研究设立了典范。

研究通过实施临床试验所需的各项特征，包括预注册、方案文章发表、样本量估算、随机化、分配隐蔽、中心化监测、研究者培训和盲法结果评估，为临床前研究的严谨性设立了新标准。这些方法学上的创新不仅提高了研究结果的可靠性，也为未来神经保护策略的临床转化提供了可借鉴的模式。