综述：靶向代谢重编程与复制应激的交互作用：抗癌新策略

　　本综述深入探讨了癌细胞代谢重编程（Metabolic Reprogramming）与复制应激（Replication Stress, RS）之间的相互作用机制，揭示了靶向二者交叉通路的新型治疗策略。文章系统阐述了烷化剂、核苷类似物及细胞周期蛋白（Cyclin）与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂如何通过诱导RS发挥抗癌作用，并指出代谢酶的非经典功能（如增强DNA损伤应答DDR）和代谢通路脆弱性为开发靶向疗法提供了新方向。

　　

Abstract

复制应激（Replication Stress, RS）的诱导已成为癌症治疗的有效策略，其中烷化剂、核苷类似物以及细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinase, CDK）抑制剂仍是主要药物。随着对RS应答机制的深入理解，靶向复制应激应答通路的新型治疗药物逐步被开发。尽管部分药物已展现出药理学和临床疗效，但患者预后仍不理想。越来越多证据表明，癌细胞代谢重编程（Metabolic Reprogramming）是调节RS和减弱基因毒性药物疗效的关键决定因素。此外，部分代谢酶表现出非经典功能，可增强DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR），而某些代谢通路则导致恶性细胞对RS的脆弱性。因此，本综述旨在阐明代谢重编程调控癌细胞RS的机制，并概述治疗方案开发的最新进展。

复制应激诱导剂的治疗现状

烷化剂、核苷类似物以及Cyclin和CDK抑制剂通过干扰DNA合成和修复过程，直接诱导RS，从而抑制癌细胞增殖。这些传统药物在临床中广泛应用，但耐药性和毒副作用限制了其疗效。近年来，针对RS应答通路（如ATR-CHK1信号轴）的新型抑制剂被开发，旨在增强基因毒性疗法的效果。然而，单一靶向RS应答往往因癌细胞的适应性抵抗而失败。

代谢重编程与RS的交互机制

癌细胞代谢重编程通过多种途径影响RS水平。例如，糖酵解增强（Warburg效应）和核苷酸合成通路上调可为DNA复制提供底物，缓解RS；但同时，活性氧（ROS）的积累可能加剧DNA损伤。代谢酶如PKM2和IDH1/2展现出非经典功能：PKM2易位至细胞核后参与DDR调控，而IDH突变导致2-羟基戊二酸（2-HG）积累，抑制DNA修复酶功能。此外，线粒体代谢紊乱可通过氧化应激途径增加RS脆弱性。

靶向代谢-RS交叉通路的治疗策略

针对代谢与RS的相互作用，新兴治疗策略包括：① 联合使用代谢抑制剂（如核苷酸合成抑制剂）与RS诱导剂，协同诱导DNA损伤；② 靶向代谢酶的非经典功能（如核PKM2抑制剂），特异性破坏癌细胞DDR；③ 利用代谢通路缺陷（如丝氨酸匮乏）增强RS敏感性。临床前研究显示，靶向糖代谢、脂代谢和核苷酸代谢的药物与RS诱导剂联用可显著抑制肿瘤生长。

展望与挑战

尽管靶向代谢-RS交叉通路展现出巨大潜力，但仍面临挑战：① 肿瘤异质性导致代谢依赖多样性；② 代谢酶的双重功能难以精准调控；③ 需开发特异性抑制剂以避免正常细胞毒性。未来研究需整合多组学数据，识别预测性生物标志物，并优化联合治疗方案时序，以推动该策略的临床转化。