降压治疗对卵巢癌辅助贝伐珠单抗疗效的影响（IATRO研究）：一项全国性模拟临床试验的结果分析

　　本综述通过模拟临床试验设计，深入探讨了钙通道阻滞剂（CCBs）与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）在卵巢癌辅助贝伐珠单抗治疗中高血压管理的差异效应。研究发现CCBs可显著延长无进展生存期（PFS）但增加心血管事件（MACE）风险，为肿瘤心脏病学个体化治疗提供了关键循证依据。

　　

研究背景与意义

抗血管生成药物贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路改善卵巢癌预后，但会诱发高血压并导致主要不良心血管事件（MACE）。临床指南推荐使用钙通道阻滞剂（CCBs）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）管理贝伐珠单抗相关高血压，但这两类药物对肿瘤进展和心血管结局的影响尚不明确。CCBs如硝苯地平在体外诱导VEGF分泌，而ACEi（依那普利和培哚普利）在使用过程中曾观察到CA125水平升高，提示不同降压机制可能对肿瘤血管和MACE风险产生截然不同的影响。

研究方法设计

本研究采用法国国家健康数据系统（SNDS）2011-2021年数据，模拟一项多中心、开放标签的随机对照试验。纳入标准为FIGO III-IV期卵巢癌患者，接受肿瘤减灭术和辅助贝伐珠单抗化疗，并在术后6个月内开始CCBs或ACEi单药治疗。主要排除标准包括：新辅助贝伐珠单抗治疗、非标准化疗方案、以及近期心血管疾病史。最终从4,165例接受贝伐珠单抗治疗的患者中筛选出454例符合标准者（CCBs组273例，ACEi组181例）。

研究采用逆概率加权法调整混杂因素，包括年龄、经济水平、就诊频率、合并症数量、FIGO分期和医院特征等。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、MACE发生率和降压治疗失败时间（TTF）。MACE定义分为狭义（急性心肌梗死和脑梗死）和广义（增加充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛和短暂性脑缺血发作）。

核心研究发现

生存分析显示，CCBs组中位PFS为21.8个月，显著优于ACEi组的18.2个月（差异3.5个月）。3年PFS率差异达8.2个百分点（95%CI: 2.0%-14.8%），限制性平均生存时间（RMST）差异为1.6个月。然而这种优势未转化为OS获益，5年生存率差异仅为0.8%（95%CI: -6.7%-8.5%）。

心血管安全性分析发现，虽然狭义MACE发生率无显著差异，但CCBs组广义MACE发生率增加4.5个百分点（95%CI: -8.2%至-1.1%），其中充血性心力衰竭发生率更高（3.3% vs 1.7%）。降压治疗失败分析显示两组TTF相似（CCBs 8.2个月 vs ACEi 8.3个月），但CCBs组联合降压治疗转换率较低（35% vs 40%）。

对照臂比较显示，与单纯贝伐珠单抗治疗组相比，ACEi组呈现PFS下降趋势（差异-3.5%），而CCBs组则显示PFS改善（差异+4.7%）。与单纯化疗组相比，ACEi组PFS显著降低（差异-9.5%），CCBs组则无显著差异。

机制探索与深度分析

对血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）的补充分析显示，其PFS表现更差（中位16.2个月），与CCBs相比3年生存差异达7.4%。ARBs组还表现出更高的脑梗死和短暂性脑缺血发作发生率。

从机制角度看，CCBs通过阻断血管平滑肌钙离子通道降低血压，而ACEi/ARBs通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）发挥作用。RAAS系统在炎症、纤维化和血管生成中起关键作用，其抑制可能干扰贝伐珠单抗的抗肿瘤效果。虽然Ang II-AT1R信号通过MAPK/ERK、NF-κB等通路促进肿瘤进展，但大规模流行病学数据显示RAAS阻滞剂反而降低卵巢癌风险（OR 0.79），提示其可能具有保护作用。

临床意义与局限性

本研究首次在真实世界环境中证实CCBs在贝伐珠单抗辅助治疗中可能提供PFS优势，但需警惕心血管风险。建议根据患者心血管风险分层选择降压策略：低风险患者优先选择CCBs以最大化肿瘤控制，高风险患者则选择ACEi以获得心血管保护。

研究局限性包括缺乏直接血压测量数据、未测量的生活方式因素残留混杂可能，以及法国人群的特殊性限制结果外推性。此外，尽管基线心血管风险平衡，MACE事件的精确机制归因仍需更大规模研究验证。

结论与展望

这项全国性模拟临床试验为卵巢癌贝伐珠单抗治疗中的降压药物选择提供了重要循证依据。CCBs与更好的肿瘤控制相关但心血管风险更高，ACEi则显示相反特征。研究凸显了肿瘤心脏病学领域个体化治疗的重要性，并展示了利用真实世界数据模拟临床试验指导临床实践的可行性。未来研究应探索其他肿瘤类型中的类似相互作用，以及性别特异性降压治疗反应差异。