整合基因组学与结构生物信息学揭示多重耐药铜绿假单胞菌JJPA01的AMR相关靶点及pqsH抑制剂

　　本研究针对多重耐药铜绿假单胞菌(MDR Pseudomonas aeruginosa)的耐药性机制，通过整合性减除基因组学与计算机辅助药物发现策略，鉴定出27种病原体特异性通路蛋白，并以PQS群体感应系统关键酶pqsH为靶点，筛选出天然化合物CNP0000215与CNP0007440作为高亲和力抑制剂，为开发抗生物膜和抗耐药性新型疗法提供理论依据。

　　

多重耐药性（Multidrug-Resistant, MDR）铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）因其复杂的抗菌药物耐药机制、生物膜形成能力、群体感应（Quorum Sensing, QS）系统以及外排泵介导的抗生素耐受性，已成为临床环境中一项严峻挑战。随着传统抗生素疗效逐渐下降，开发新型治疗策略迫在眉睫。

干扰群体感应——这一调控毒力与生物膜相关耐药性的关键机制——已成为一种极具前景的抗毒力策略。研究人员采用整合性减除基因组学（Subtractive Genomics）与计算机模拟药物发现（in silico drug discovery）方法，对铜绿假单胞菌JJPA01菌株的全蛋白质组进行分析，排除了旁系同源蛋白、人源同源蛋白以及非必需蛋白，最终鉴定出27个病原体特异性通路蛋白。其中，pqsH（WP_003090354.1）——PQS群体感应系统中的关键单加氧酶——被确定为重要靶点。

研究团队通过高通量虚拟筛选（High-Throughput Virtual Screening, HTVS），从COCONUT、CMNPD、MNPD、Seaweed和Specs等天然化合物数据库中筛选pqsH的潜在抑制剂。分子对接研究识别出五种具有最佳结合亲和力（-6.6 至 -7.7 kcal/mol）的化合物，但只有CNP0000215和CNP0007440表现出比天然辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸（Flavine Adenine Dinucleotide, FAD）更高的结合能力。

鉴于pqsH在抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）和毒力中的明确作用，该研究将其选为治疗靶点，并推荐CNP0000215作为有潜力的PQS抑制剂，用于破坏生物膜形成、对抗耐药性。这一发现为开发新型抗感染疗法奠定了坚实基础，为抑制铜绿假单胞菌的持续性感染和耐药机制提供了新策略。