综述：卵巢中的自噬：保护作用、病理后果与未解问题

　　本综述系统阐述了自噬在卵巢生理与病理中的双重作用：生理状态下自噬通过调控卵泡发育、激素合成和细胞稳态维持卵巢功能（如POI、PCOS）；病理状态下自噬失调导致卵泡耗竭和功能障碍。文章还探讨了靶向自噬（如mTOR、AMPK通路）治疗卵巢疾病（如DOR、POI）的潜力，为临床干预提供了新思路。

　　

自噬在卵巢生理中的核心作用

自噬作为细胞自我降解的保守机制，通过溶酶体途径降解胞内成分，维持卵巢稳态。在卵母细胞发育过程中，自噬关键蛋白（如ATG9、LC3、Beclin1）呈现阶段特异性表达，调控减数分裂纺锤体组装、线粒体功能以及DNA损伤修复。研究表明，自噬激活剂雷帕霉素可提升卵母细胞发育能力，而溶酶体抑制剂氯喹则破坏染色体排列和胚胎发育。随着年龄增长，卵母细胞中自噬功能衰退，导致线粒体功能障碍和氧化应激积累，但通过RAB7激活剂或铁螯合剂干预可恢复保护性线粒体自噬和铁蛋白自噬，挽救卵母细胞质量。

在颗粒细胞（GCs）中，自噬通过降解WT1蛋白促进细胞分化，并维持对促卵泡激素（FSH）的响应能力。然而过度自噬会引发细胞死亡，与凋亡、铁死亡等途径协同导致卵巢功能衰退。自噬还直接参与类固醇激素合成：例如在猪颗粒细胞中，FSH通过激活自噬促进孕酮（P4）合成；而脂自噬（lipophagy）通过降解脂滴提供胆固醇用于激素合成。

自噬与卵母细胞-颗粒细胞通讯

自噬介导了卵母细胞与颗粒细胞间的双向沟通。颗粒细胞通过自噬依赖性吞噬清除凋亡卵母细胞，并通过调节柠檬酸代谢影响卵母细胞成熟。环境应激下，颗粒细胞中的线粒体自噬可协调卵母细胞的线粒体稳态。临床数据显示，脱氢表雄酮（DHEA）治疗可提升线粒体自噬水平，改善卵巢低反应（POR）患者的受精率和妊娠结局。

自噬在卵泡动态中的双重角色

原始卵泡池形成：自噬在胎儿期至新生儿期通过调控生殖细胞囊肿破裂和营养适应，促进原始卵泡池建立。自噬缺陷（如ATG7^-/-）或过度激活均导致生殖细胞损耗。

卵泡发育与闭锁：自噬水平动态变化调控卵泡发育进程。电压依赖性阴离子通道2（VDAC2）通过抑制自噬促进初级向次级卵泡转化；而病例激酶1α（CK1α）缺失则通过过度自噬破坏卵泡发育。在卵泡闭锁过程中，自噬既可作为清除退化卵泡的“自我清洁”机制，也可与凋亡协同导致卵泡消亡。

自噬与排卵及黄体功能

自噬参与排卵调节和黄体退化过程。氯喹抑制自噬流导致小鼠排卵障碍，而发情周期中自噬相关基因的周期性表达提示其参与黄体功能调控。在黄体溶解期，自噬促进代谢物清除以维持卵巢周期性；但病理状态下（如妊娠期），Beclin1的受控表达可延长黄体存活。

自噬相关信号通路

AMPK/mTOR、PI3K/AKT和FOXO3A是调控卵巢自噬的核心通路。AMPK作为能量传感器激活自噬，而mTOR通过磷酸化S6K1等底物抑制自噬。在卵巢衰老模型中，脂肪源干细胞外泌体通过抑制AMPK/mTOR通路减轻卵巢损伤；人脐带间充质干细胞外泌体（huMSC-sEVs）则通过激活PI3K/AKT通路改善自噬紊乱。抗穆勒氏管激素（AMH）通过FOXO3A介导的自噬保护卵巢储备。

自噬与细胞死亡途径的交互

自噬与凋亡、铁死亡等存在复杂交叉：

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  自噬可抑制凋亡（如清除受损线粒体），也可促进凋亡（如直接结合凋亡调节蛋白）
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  铁死亡中，核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬和线粒体自噬通过铁代谢和脂质过氧化驱动细胞死亡
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  在环境毒素（如BPA）暴露下，自噬与凋亡协同导致颗粒细胞死亡

自噬在卵巢病理中的作用

卵巢储备功能减退（DOR）：自噬/线粒体自噬失调是卵巢衰老的核心机制。高龄患者颗粒细胞中自噬过度激活，而Rubicon表达升高和Nur77表达降低会损害自噬流。遗传学研究显示，自噬相关基因（如ATG7、ATG9）突变与特发性DOR密切相关。

早发性卵巢功能不全（POI）：化疗药物（如顺铂、环磷酰胺）通过诱导颗粒细胞和卵泡膜细胞自噬导致POI。环境污染物（如BPA、PBDE-47）通过剂量依赖性自噬激活引发卵巢损伤——低剂量诱导保护性自噬，高剂量引发细胞死亡。生活方式因素（如肥胖、吸烟）通过氧化应激-自噬轴破坏卵巢功能。

多囊卵巢综合征（PCOS）：自噬在PCOS中呈现细胞类型特异性效应：卵母细胞和颗粒细胞中自噬具有保护作用，而卵泡膜细胞中自噬促进雄激素过量合成。关键基因（如BRCA1、MAP1LC3A）表达异常与胰岛素抵抗和高雄激素血症相关。

靶向自噬的治疗策略

自噬抑制剂应用：羟氯喹通过抑制自噬流改善PCOS胰岛素抵抗；在顺铂损伤模型中，间充质干细胞移植通过抑制卵泡膜细胞自噬恢复卵巢功能。

自噬激活剂干预：亚精胺、海藻糖等通过激活自噬改善DOR模型卵巢内分泌功能；雷帕霉素类似物通过增强自噬挽救老化卵母细胞质量。

临床转化研究：褪黑素、二甲双胍等通过调节自噬通路改善患者卵母细胞质量和代谢参数；白藜芦醇在取卵前预处理可提升受精率，但移植期补充反而降低妊娠率，提示时机选择的重要性。

未来展望

当前研究仍需明确：

1. 1.
   生理性与病理性自噬的分子界限
2. 2.
   自噬与其他细胞死亡途径的交叉调控网络
3. 3.
   靶向自噬药物的时空特异性给药策略
   解决这些问题将推动自噬调控在卵巢疾病治疗中的精准应用。