二甲双胍通过抑制溶酶体捕获增强非小细胞肺癌对CDK4/6抑制剂的敏感性及其机制研究

　　为解决非小细胞肺癌（NSCLC）中CDK4/6抑制剂因溶酶体捕获导致耐药性问题，研究人员通过全基因组分析发现二甲双胍可抑制溶酶体通路活性，减少药物捕获，增强CDK4/6抑制剂对细胞周期、增殖和克隆形成的抑制作用，并在临床前模型中验证联合治疗的抑瘤效果，为NSCLC治疗提供新策略。

　　

研究显示，细胞周期蛋白D1（cyclin D1）与CDK4/6信号通路的过度活化与非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤转移和不良预后密切相关，提示靶向CDK4/6具有治疗NSCLC的潜力。初步数据表明，CDK4/6抑制剂在NSCLC细胞中被隔离于溶酶体内，这一现象称为溶酶体捕获（lysosomal trapping），与内在耐药性相关。因此，寻找可联合使用以减少溶酶体捕获、增强NSCLC细胞敏感性的新化合物具有重要意义。

通过全基因组分析，本研究发现二甲双胍（metformin）可降低溶酶体通路活性；一致地，二甲双胍减少了NSCLC细胞中CDK4/6抑制剂的溶酶体捕获。在生物学功能上，二甲双胍增强了CDK4/6抑制剂对细胞周期进程、细胞增殖和集落形成的抑制作用。在机制层面，二甲双胍通过以下两种方式抑制溶酶体捕获：（i）减少转录因子EB（TFEB）向细胞核的转位，从而降低溶酶体生物合成；（ii）通过降低V-ATP酶（V-ATPase）活性以及减少LAMP1/LAMP2与TMEM175之间的相互作用，破坏溶酶体的酸性环境。在临床前实验中，二甲双胍与CDK4/6抑制剂的联合治疗降低了小鼠异种移植瘤和肿瘤细胞类器官的生长。

综上所述，该研究为利用二甲双胍治疗NSCLC提供了新机制：通过减少溶酶体捕获，增强细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。