OXSM作为神经胶质瘤潜在预后标志物：揭示二硫化物死亡与免疫微环境调控新机制

　　本研究针对神经胶质瘤治疗面临的生物行为复杂及预后差等挑战，聚焦新型细胞死亡方式——二硫化物死亡（Disulfidptosis）相关基因的作用机制。通过多数据库联合分析发现OXSM（线粒体3-氧酰基-ACP合酶）在胶质瘤中高表达且与不良预后显著相关，其表达水平与M0/M2巨噬细胞浸润呈正相关，与单核细胞呈负相关。研究证实OXSM通过调节肿瘤免疫微环境影响疾病进展，为开发靶向治疗策略提供了新方向。

　　

神经胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，因其复杂的发病机制和有限的治疗选择，患者预后普遍较差。尽管世界卫生组织（WHO）根据IDH突变和1p/19q共缺失状态对成人弥漫性胶质瘤进行了分子分型，且MGMT启动子甲基化等分子标志物已被用于预后预测，但这些进展尚未显著改善患者生存率。当前胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗方案包括最大程度安全切除联合放化疗，但中位总生存期仍不足两年。近年来免疫治疗的革命性进展为癌症治疗带来新希望，然而在胶质瘤领域的应用仍面临挑战。

二硫化物死亡（Disulfidptosis）作为一种新发现的程序性细胞死亡方式，为理解癌症进展提供了新视角。这种独特的细胞死亡机制在葡萄糖耗竭环境下，由SLC7A11高表达细胞中NADPH快速耗竭导致二硫化物异常积累而触发。虽然二硫化物死亡在其他肿瘤类型中的作用已被初步探索，但其在胶质瘤中的功能和机制仍不明确。特别是OXSM（3-oxoacyl-ACP synthase, mitochondrial）作为二硫化物死亡相关关键基因，在胶质瘤研究领域仍是一片未充分开发的领域。

为了解决这一知识空白，研究人员开展了一项系统研究，旨在全面探讨OXSM在胶质瘤中的表达模式、预后意义及其与肿瘤免疫微环境的关联。该研究近日发表在《Discover Oncology》期刊上。

研究人员采用多数据库联合分析策略，从TCGA、CGGA和GEO数据库获取胶质瘤患者基因表达数据和临床信息。通过差异表达分析、生存分析和ROC曲线评估，筛选出关键二硫化物死亡相关基因（DRGs）。利用CIBERSORT算法进行免疫细胞浸润分析，采用单细胞RNA测序技术解析OXSM在不同细胞类型中的分布特征。通过组织微阵列和免疫组化验证OXSM蛋白表达水平，使用RT-PCR在胶质瘤细胞系中确认基因表达。此外，还进行了药物敏感性分析和分子对接实验，探索OXSM表达与治疗反应的关系。

3.1 Expression and prognosis of DRGs in glioma

研究发现10个DRGs中，OXSM、SLC3A2、RPN1和GYS1在胶质瘤组织中显著高表达，而NDUFS1和LRPPRC在正常组织中表达更高。生存分析显示OXSM、RPN1、GYS1、SLC3A2和NDUFA11高表达与患者不良预后相关。ROC分析确定OXSM为核心基因，其在TCGA和GSE50161数据集中的AUC值均超过0.88。CGGA数据库分析显示OXSM在GBM中的表达高于LGG，WHO IV级肿瘤中表达最高，与总生存期缩短显著相关。

3.2 Biological function enrichment analysis

功能富集分析表明OXSM参与化学突触传递调控、突触膜和通道活性等生物过程。KEGG分析显示与神经活性配体-受体相互作用、系统性红斑狼疮和谷氨酸能突触通路显著相关。GSEA提示OXSM高表达与系统性红斑狼疮通路相关，低表达与钙信号通路、长时程增强和MAPK信号通路相关。

3.3 Immune infiltration and immune checkpoint gene correlation analysis

免疫浸润分析发现OXSM低表达与基质评分显著相关。OXSM表达与M0和M2巨噬细胞呈显著正相关，与单核细胞负相关。免疫检查点基因相关分析显示OXSM与CD70、TNFRSF4和CD276强正相关。肿瘤突变负荷分析显示OXSM表达与TMB呈中度正相关（R=0.34）。

3.4 Single-cell analysis

单细胞分析揭示了OXSM在不同细胞类型中的异质性表达，在具有星形胶质细胞特征（AC-like Malignant）和间充质特征（MES-like Malignant）的恶性细胞中均有表达。

3.5 Clinical features and nomogram model analysis

OXSM高表达与PRS类型、分级呈正相关，与放疗、化疗、IDH突变和1p19q共缺失负相关。列线图模型证实OXSM表达与化疗状态、放疗状态、IDH突变、组织学类型和分级密切相关。

3.6 Drug sensitivity analysis

药物敏感性分析显示OXSM高表达增加对β-catenin、ATP、5-氟尿嘧啶和ATPase等药物的敏感性。分子对接表明对乙酰氨基酚可能通过结合OXSM发挥抑制作用。

3.7 Immunohistochemistry and PCR validation of OXSM expression in glioma

免疫组化验证显示OXSM在WHO IV级肿瘤中表达显著升高。PCR实验证实U251和U87 MG细胞系中OXSM高表达。空间转录组分析显示OXSM在多个肿瘤样本中广泛分布，在GBM中表达显著高于低级别胶质瘤。

研究结论强调OXSM作为二硫化物死亡相关关键基因在胶质瘤进展中扮演重要角色。其表达水平与肿瘤恶性程度正相关，并通过调节肿瘤免疫微环境影响疾病进程。OXSM与M2巨噬细胞的显著正相关性提示其可能通过创建免疫抑制环境促进肿瘤进展。与免疫检查点基因的强正相关进一步表明OXSM可能参与胶质瘤的免疫逃逸机制。

这些发现不仅深化了对胶质瘤分子机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了方向。OXSM展现出的诊断准确性（AUC>0.88）和预后预测价值使其成为潜在的生物标志物。药物敏感性分析结果为个性化治疗提供了新思路，特别是对乙酰氨基酚与OXSM的分子对接结果为靶向治疗开发提供了实验依据。

该研究的重要意义在于首次系统性地揭示了OXSM在胶质瘤中的多方面功能，为理解二硫化物死亡在肿瘤进展中的作用提供了新视角，为开发针对胶质瘤免疫微环境的创新治疗策略奠定了理论基础。未来研究应着重探索OXSM靶向治疗剂的开发，与免疫治疗的联合应用策略，以及其在克服治疗耐药性方面的潜在价值。