胶质母细胞瘤中淀粉样前体蛋白积累与突触动态改变及免疫抑制的关联研究

　　为解决胶质母细胞瘤（GBM）中淀粉样前体蛋白（APP）高表达但生理功能不明的问题，研究人员开展APP蛋白丰度与mRNA表达关联研究。通过基因集富集分析（GSEA）发现APP积累正相关于神经元突触与离子通道基因上调，负相关于先天/适应性免疫通路抑制，揭示了APP通过调控神经兴奋性与免疫微环境促进肿瘤进展的潜在机制，为GBM靶向治疗提供新方向。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗抵抗性强、复发率高，患者预后极差。近年来，科学家们注意到一个有趣的现象：在GBM肿瘤组织中存在淀粉样β（Aβ）沉积，而Aβ正是阿尔茨海默病的典型病理特征之一。这一发现引发了人们对淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）在GBM中作用的关注。已有研究表明，APP在GBM肿瘤细胞和培养细胞系中表达显著升高，且可能与肿瘤增殖相关，但APP在GBM中的具体生理效应和分子机制仍不明确。更引人深思的是，APP在约50%的GBM病例中表达，且常富集于肿瘤邻近的神经元中，提示其可能通过调控神经元与肿瘤细胞之间的交互作用影响疾病进展。

为深入解析APP在GBM中的作用，研究团队利用来自cBioPortal的公共组学数据，整合了99例GBM样本的RNA测序（RNA-Seq）表达谱与蛋白质质谱定量结果，通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）系统探索了APP蛋白水平与全基因组转录表达之间的关联。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）获取GBM组织的RNA-Seq（FPKM-UQ标准化）与质谱蛋白质组数据；使用Spearman相关系数计算APP蛋白与29,455个基因mRNA的相关性；通过GSEA（v4.3.3）对Gene Ontology基因集进行富集分析；借助Cytoscape与Enrichment Map插件实现富集通路的网络可视化；统计显著性阈值设定为|NES|>1.6，名义p值<0.05，FDR<0.05。

神经元重塑与肿瘤侵袭相关基因显著富集

分析显示，APP蛋白的高丰度与多个神经元结构及功能相关基因集的上调显著相关。其中包括神经元投射（neuron projection）、树突膜（dendrite membrane）、神经元脊柱（neuron spine）等，尤其是突触连接相关通路如突触后膜（postsynaptic membrane）、GABA能 synapse（GABA-ergic synapse）以及单原子离子通道复合物（monoatomic ion channel complex）如钾离子通道复合物（potassium channel complex）。这些结果提示APP可能通过增强神经元兴奋性与突触可塑性，间接促进肿瘤的侵入性生长。已有研究指出，神经回路活动可被GBM细胞利用，形成正反馈以加速肿瘤扩张，而Kv7通道等关键兴奋性调节因子的富集进一步支持了这一假说。

免疫抑制微环境的广泛调控

另一方面，APP的高表达与免疫相关通路的广泛抑制密切相关。这些受抑制的基因集涵盖B细胞介导免疫（B cell-mediated immunity）、白细胞介导免疫（leukocyte-mediated immunity）、淋巴细胞免疫（lymphocyte mediated immunity）以及补体激活（complement activation）等。此外，适应性免疫反应、粒细胞活化、MHC蛋白复合物等相关基因集也一致显示负富集。这表明APP可能帮助GBM细胞逃避免疫监视，通过抑制天然免疫与适应性免疫反应，塑造一个有利于肿瘤存活与进展的微环境。

讨论与意义：APP双重角色连接神经兴奋与免疫逃逸

本研究首次在组学层面揭示APP在GBM中可能同时参与调控神经元重塑与免疫抑制两大过程。其积累不仅关联突触活性与离子通道功能的上调——可能通过提高肿瘤周围神经回路的兴奋性而促进侵袭，还广泛抑制多种免疫应答途径，暗示APP或其裂解产物（如Aβ）可能引导巨噬细胞向抗炎类型极化，从而帮助肿瘤实现免疫逃逸。尽管先前部分研究曾报道APP可能上调某些炎症标志物（如IL-1β），本研究结果则更支持其在GBM晚期微环境中的作用更倾向于免疫抑制，反映其功能可能具上下文依赖性。

这些发现为理解GBM的恶性进展提供了新视角：APP或成为连接神经活动与肿瘤免疫微环境的桥梁。通过同时调节突触可塑性与免疫应答，APP可能促使GBM在高度侵袭的同时有效逃避机体防御。然而，本研究属相关性分析，尚未验证因果关系，且基于组织混样数据，无法区分APP表达的具体细胞来源。后续需借助单细胞测序、空间转录组及APP基因操作实验进一步验证其功能机制。该研究发表于《Discover Oncology》，为开发靶向APP或其下游信号通路的GB治疗策略奠定了理论基础。