肾细胞癌非分类亚型伴髓样表型：首例中国病例报告及文献综述揭示SMARCB1/INI1缺失肿瘤的临床病理特征与治疗策略

　　本刊推荐：为解决SMARCB1/INI1缺陷型肾髓样癌（RMC）在非镰状细胞病患者中的诊断难题，研究人员针对"肾细胞癌非分类伴髓样表型（RCCU-MP）"开展临床病理学研究。通过对55岁中国男性病例的系统分析，证实该肿瘤具有RMC样组织学特征和SMARCB1/INI1表达缺失，但不存在镰状细胞病背景。该研究首次报道中国来源的RCCU-MP国际病例，为这类罕见肿瘤的分子发病机制和靶向免疫联合治疗策略提供新见解。

　　

在肾脏肿瘤的浩瀚星空中，肾髓样癌（RMC）犹如一颗危险而神秘的彗星——它高度侵袭、来势汹汹，以SMARCB1/INI1基因的缺失为特征，几乎专属于年轻黑人镰状细胞病患者。但近年来，泌尿病理学家们逐渐意识到，在非镰状细胞病人群中，也存在着一类具有相似形态学和免疫表型特征的肿瘤，它们像"幽灵"一样游走于传统分类体系之外。为此，国际泌尿病理学会（ISUP）特地创设了一个临时诊断类别："肾细胞癌非分类伴髓样表型（RCCU-MP）"，专门用于描述那些具有RMC样特征但缺乏镰状细胞病背景的肿瘤。

由于RCCU-MP的诊断标准新近确立，这类肿瘤在历史上很可能被误诊为髓样癌或集合管癌。截至本研究前，全球仅有10例具有详细病理描述的RCCU-MP病例报道，而中国仅见1例国内文献记录。这种罕见性使得RCCU-MP成为肾脏肿瘤诊断领域的"灰色地带"，其临床病理特征、分子机制和治疗策略都亟待探索。

正是在这样的背景下，李梦瑶等研究人员在《Discover Oncology》报道了一例55岁中国男性患者的罕见病例。患者因体位依赖性左侧腰痛和反复肉眼血尿伴尿频尿急就诊，影像学检查发现左肾8厘米肿块，伴有肾门肿瘤血栓和多个腹膜后淋巴结肿大。值得注意的是，患者既无贫血史，也无镰状细胞病或其他疾病背景。

研究人员通过腹腔镜左肾切除术获取标本，采用组织病理学检查、免疫组化染色和临床随访等主要技术方法，对肿瘤进行了系统分析。样本来源为绍兴市人民医院收治的临床病例。

组织病理学特征

肉眼观察显示左肾中极区域有一个8×8×5厘米的边界不清的肿块，切面灰红色，质地坚实。肿瘤呈浸润性生长至肾周脂肪组织，无包膜结构，并存在肾静脉肿瘤血栓。

组织学检查显示肿瘤累及皮质和髓质，具有多种结构包括巢状、乳头状、网状/微囊性和实性排列。

肿瘤细胞呈卵圆形，边界不清，胞质轻度嗜酸性。细胞核显示空泡状染色质伴有显著核仁（ISUP核级3），伴有频繁的核分裂活性。肿瘤引发促纤维增生性间质反应和淋巴细胞浸润，但无坏死存在。肾门淋巴结转移和肾静脉侵犯均得到组织学确认。

免疫组化表现

由于RCCU-MP属于排除性诊断，研究人员进行了广泛的免疫组化检测以系统排除其他具有重叠形态特征的高级别肾肿瘤，包括但不限于FH缺陷型RCC、SDH缺陷型RCC和易位相关RCC。

肿瘤细胞弥漫性表达PAX8、AE1/AE3、Vimentin、P504s、FH、SDHB，部分表达RCC。相反，SMARCB1/INI1、TFE-3、CD10、CA-IX、CK7、CK20、GATA-3、P63、P40、S-100、CD34、HMB-45均为阴性。

Ki-67增殖指数约为20%。基于患者临床资料、病理形态学和免疫组化特征的综合评估，最终诊断为RCCU-MP。病理分期为pT3aN1Mx。术后随访5个月，患者保持无病状态，无复发或转移证据。

讨论与结论

本研究通过对全球11例RCCU-MP病例的系统分析（包括本例），揭示了这类肿瘤的独特特征。临床方面，患者多为白种人男性，年龄15-76岁，最常见于中老年人群。肿瘤侧性无显著偏好，最常见表现为肉眼血尿和腰痛。所有病例均无镰状细胞病和贫血，肿瘤表现出显著侵袭性，几乎所有病例都显示淋巴结或远处转移。

病理形态学方面，RCCU-MP通常发生于肾髓质，呈浸润性生长模式，无明确包膜，常延伸至肾皮质。组织学特征包括：巢状/实性/条索状结构；高级别细胞学特征（空泡状核伴有显著核仁，ISUP分级3-4）；部分病例可见横纹肌样形态。间质反应特征见于大多数病例，主要表现为促纤维增生、淋巴细胞浸润和坏死。

免疫组化方面，所有病例均显示SMARCB1/INI1表达完全缺失，构成诊断标志。多数病例显示PAX8和FH的弥漫强阳性表达。OCT3/4、AE1/AE3、CAM5.2、EMA和CK7表达可变，而RCC、CA-IX、CD10、CK20和GATA3一致阴性。

RCCU-MP的发病机制由于其罕见性仍然难以捉摸，但其分子特征为SMARCB1/INI1缺失（杂合性/纯合性缺失或22号染色体丢失）。Msaouel等人的全面分子特征分析表明，RMC中的SMARCB1/INI1缺失驱动三种致癌途径：高复制应激、c-MYC激活和改变的免疫途径，提示对联合靶向治疗和免疫治疗的潜在敏感性。鉴于RMC和RCCU-MP的特征重叠，Sirohi等人提出RCCU-MP中SMARCB1/INI1缺失的机制可能与RMC中观察到的相似，但这一假设需要严格验证。

临床上，仅有三个报道病例提供治疗见解。Lai等人报道一例转移性RCCU-MP病例使用Afinitor和Avastin联合治疗在随访期间获得良好临床结果。McCamy等人报道一例RCCU-MP患者表现出持久且持续（2年）的近乎完全反应。Takeda等人证明联合免疫检查点阻断可能是转移性RCCU-MP的有效治疗方法。

考虑到RCCU-MP的潜在分子发病机制和现有病例报告治疗证据的匮乏，研究人员假设联合靶向和免疫治疗策略可能代表RCCU-MP治疗的有前景途径，但这一假设需要通过扩大患者队列的前瞻性多中心研究来验证。

本研究报道了第11例RCCU-MP病例，也是中国的第二例，并总结了其临床特征、病理形态学和免疫组化表现，同时探索了潜在的分子发病机制和治疗策略。虽然目前在2022年WHO分类中被归类为非分类性RCC变体，但RCCU-MP一致的SMARCB1缺陷和独特的临床病理特征可能值得未来将其认可为一个独立病种，类似于其他最近确立的肾脏肿瘤类型的疾病分类学演变。